& 热休克蛋白70含量变化与脓毒症严重程度的关系
热休克蛋白70含量变化与脓毒症严重程度的关系
摘 要：目的探讨脓毒血症患者热休克蛋白（heat shock protein，HSPs）70含量与疾病严重程度相关关系，及其对病情预后的判断价值。方法选择2009年4月至2010年11月上海市浦东新区公利医院
【题　名】热休克蛋白70含量变化与脓毒症严重程度的关系
【作　者】王澎 郭东风 许德凤 许磊 李艳秋 彭彬
【机　构】上海市浦东新区公利医院急诊科 上海200135
【刊　名】《中华急诊医学杂志》2011年 第6期 610-613页　共4页
【关键词】热休克蛋白70 脓毒症 降钙素原 C-反应蛋白 SAPSII评分 预后 诊断价值 评估
【文　摘】目的探讨脓毒血症患者热休克蛋白（heat shock protein，HSPs）70含量与疾病严重程度相关关系，及其对病情预后的判断价值。方法选择2009年4月至2010年11月上海市浦东新区公利医院院急诊科收治确诊脓毒症患者120例进行前瞻性研究，按照SAPSII评分法分为轻、中、重3组，每组40例。另选40例年龄、性别、体质量构成与上述各组差异无统计学意义的体检健康人群作为健康对照组。又根据患者最后转归分为死亡组和存活组。患者人院后立即外周静脉采血5mL，用流式细胞术测定实验组患者外周血中性粒细胞胞内HSPs70的水平，以及血清中降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）含量。单因素方差分析比较各组间HSPs70，PCT、CRP的变化差异。结果①脓毒症患者中性粒细胞胞内热休克蛋白（HSPs）70的含量随SAPSⅡ评分增高而逐渐升高，轻度、中度、重度脓毒症之间差异具有统计学意义（P〈0．05）；血清降钙素原（PCT）含量也随SAPSII评分增高逐渐升高，轻度与重度脓毒症之间差异具有统计学意义（P〈0．05）。②在所有脓毒症患者中，死亡患者均出现在重度组内，与其他标志物相比，死亡患者的热休克蛋白HSPs70的含量比存活患者明显升高（P〈0．05）。③在脓毒症患者的受试工作者曲线分析中，中性粒细胞胞内热休克蛋白（HSPs）70的含量与PCT、CRP相比，曲线下面积明显增多。结论热休克蛋白HSPs70对脓毒症患者病情及预后判断有一定的临床价值。
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热休克蛋白70,脓毒症,降钙素原,C-反应蛋白,SAPSII评分,预后,诊断价值,评估
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热休克蛋白70基因的序列分析
　　[摘 要]利用对苜蓿夜蛾的热休克蛋白的克隆分析，了解苜蓿夜蛾的热休克蛋白DNA结构。 中国论文网 http://www.xzbu.com/2/view-4560466.htm　　[关键词]热休克蛋白；特性；序列分析 　　1 热休克蛋白的介绍 　　1.1 热休克蛋白国内外研究现状 　　1.1.1热休克蛋白 　　热休克蛋白又称热应激蛋白，是机体在应激情况下细胞内迅速合成的一组蛋白质，具有高度的保守型以及应激性，普遍存在于从细菌到人的整个生物界中。当生物细胞在受热、受损、应激刺激（如缺血、缺氧、重金属离子、射线、病毒感染、DNA损伤等）作用下，都会发生热休克反应，抑制一些正常蛋白质的合成、折叠，致使疏水区暴露相互聚集结合形成不溶性沉淀，与此同时细胞启动热休克蛋白基因，合成热休克蛋白，阻止蛋白的相互结合。 　　小分子量Hsp家族蛋白质降解，类杭原加工.淋巴细胞回巢.自身免疫性。其中，Hsp70家族是生物体内最保守的和最重要的热休克蛋白家族，它在原核生物和真核生物体内都存在，并存在于所有的细胞区室和器官中。 　　1.2热休克蛋白70 　　1.2.1热休克蛋白70 　　Hsp70家族是分子量在70KDa左右的热休克蛋白，其不仅能在热胁迫下表达，而且也组成性的存在于所有的活体细胞中。Hsp70家族是Hsp中最保守的一类。Hsp70家族主要包括结构型Hsc70和诱导型Hsp70两种类型。当谈及Hsp70时就是指Hsp70和Hsc70。这两种蛋白质的氨基酸序列有90%是相同的，它们的生化性除了电泳泳动度稍有差异外，其它大部分特性也是相同的。 　　1.2.2热休克蛋白70的特性： 　　Hsp70家族的成员由于其氨基酸有很高的同源性、蛋白结构上的相似性，所以它们具有一些共同的生物学性质。Hsp70家族具有弱的ATP酶活性，与肌肉的肌动蛋白结构很相似，当ATP酶活性被激活时可与伸展的多肽结合，并且它具有保护生物体中各种酶免受热损伤，使聚合的蛋白质解聚等生化特点 　　1.2.3热休克蛋白70的功能：在众多种类的Hsp蛋白中，最重要的是Hsp70，而且也是现在研究最多、最深入的。Hsp70具有多种生物学功能，包括分子伴侣功能、抗细胞凋亡功能、参与免疫反应、抗氧化功能、提高细胞的应激耐受性等。 　　2 实验方法 　　2.1苜蓿夜蛾RNA提取苜蓿夜蛾的总RNA是从苜蓿夜蛾四龄幼虫的整个虫体中提取出来的，提取方法参照上海生工出产的RNA提取试剂盒中的说明并结合试验中具体条件以及情况进行改进。在提取总RNA前，先将幼虫在38℃热刺激下3h。 　　2.2 RNA的检测 　　RNA检测采用甲醛变性电泳法和紫外吸收法（参照分子克隆实验指南）相结合的办法，利用RT-PCR扩增保守区之间的cDNA序列，根据Genebank中的烟草天蛾（AY220911）、甘蓝夜蛾（AB251895）、粘虫（EU306518）和家蚕（FJ573459）四种鳞翅目昆虫的热休克蛋白Hsp70基因的mRNA序列进行比较后，找到并通过保守区域设计了一对引物： 　　为cDNA合成的引物，反转录得到的cDNA片段以HelupHsp70和HellowHsp70为引物进行PCR扩增。 　　3 实验结果 　　3.1苜蓿夜蛾总RNA的提取，平行做三个重复，都是苜蓿夜蛾总RNA电泳条带。总RNA中约有98%-99%的RNA是核糖体RNA，因而总RNA的完整性可以通过检测核糖体RNA（rRNA）来判断。 通过测定试验所提取的RNA的吸光度值可以计算RNA的浓度。测序结果进行去载体处理后得到1816bp长度的基因特异性片段。之后和NCBI Blast 进行比对，发现与其同源的已发表的序列大多为昆虫Hsp70基因，并且得到的苜蓿夜蛾Hsp70基因特异性片段与甘蓝夜蛾Hsp70基因（登录号为：AB）具有94%的同源性，确定得到的苜蓿夜蛾特异性基因序列属于热休克蛋白Hsp70家族。 　　3.2热休克蛋白的提取。热休克蛋白70标签序列中：333aa-347aa（这一标签序列的第333aa处不同，在第344aa处不同，在第345aa处不同（分别是异亮氨酸、亮氨酸），在347aa处不同。分析上述不同位置的不同氨基酸大部分都是都是同一家族的氨基酸，不但有些具有相同的分子组成，只是结构上不同以外，还是相同的氨基酸家族，虽然有差别但还可以称为是热休克蛋白的标签序列。 　　3.3昆虫HSP70分析。从昆虫Hsp70氨基酸聚类分析图中得知：苜蓿夜蛾HelHsp70基因的氨基酸序列与甘蓝夜蛾首先聚类，之后与日本柞蚕、竹蠹螟在聚类，与粉茎螟聚类后又与烟草天鹅聚类也就是鳞翅目昆虫聚类完毕后与鞘翅目昆虫聚类，之后再与双翅目昆虫聚类，再与膜翅目昆虫聚类，最后与同翅目昆虫聚类。各种昆虫的Hsp70的聚类分析图显示进化分类地位与传统的分类结果大致相同。 　　结论： 　　1.本试验中提取的苜蓿夜蛾总RNA经过1%琼脂糖凝胶电泳后的条带28s和18s的亮度比是1：2，宽度比是1：2。昆虫的总RNA在变性电泳时，28S rRNA与18S rRNA在比例上不呈2：1的关系。 　　2.序列分析找到了Hsp70家族的三个标签序列出现在已得到的HelHsp70基因氨基酸序列中确定了HelHsp70蛋白分子的疏水区和亲水区；明确了此蛋白分子中并无O-糖基化位点存在，这也说明了HelHsp70基因的保守性；对得到的HelHsp70基因的ORF进行限制性酶切分析，得到酶切图谱为进行下一步的与达载体的连接和原核表达进行准备；通过软件模拟了其蛋白质二维结构图和三维分子结构图。 　　3.通过序列比对绘制的聚类分析图来看，与其他生物比较时苜蓿夜蛾HelHsp70基因的氨基酸序列与库蚊、赤拟古盗首先聚类，其次是长体茧蜂，哺乳动物中的人、黑猩猩、黄牛、原属鸡聚类，之后两栖动物和鱼类聚类，之后是植物。与其他种类的昆虫比较苜蓿夜蛾HelHsp70基因的氨基酸序列与甘蓝夜蛾首先聚类，之后与日本柞蚕、竹蠹螟在聚类，与粉茎螟聚类后又与烟草天鹅目昆虫聚类，之后再与双翅目昆虫聚类，再与膜翅目昆虫聚类，最后与同翅目昆虫聚类。Hsp70的聚类分析图的显示与传统的分类结果大致相同，说明了Hsp70基因的高度保守性。□（编辑/李舶）
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温馨提示： 热休克蛋白70(HSP70)是进化上高度保守的一种的蛋白质,具有多种生物学功能,包括分子伴侣功能,具有细胞保护及抗细胞凋亡功能,参与免疫调节,以及在病毒感染与疾病研究中也有重要作用。
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热休克蛋白与疾病
Heat Shock Proteins and DiseasesDept. of Pathophysiology, Xiangya School of Medicine, CSUKangkai Wang09-026-2012 CHANG SHAContentsI. Introduction of HSPs1. Definition of HSPs 2. Characteristic 3. Classfication and distribution within cell 4. Functions 5. Regulation of expressionII. HSPs and heart disease III. HSPs and atherosclerosisIV. HSPs and inflammation V. HSPs and tumorVI. HSPs and aging VII. Perspective on translation medicine一、基本概念Ritossa’s puffs, 1962 1、对环境变化做出反应是生物细胞的基本特征及 生存的必要条件。2、生物细胞在高温环境下所表现的以基因表达变 化 为 特 征 的 反 应 称 热 休 克 反 应 （ heat shock response, HSR），所产生的一组蛋白质叫热休 克蛋白（heat shock protein, HSP）。3、除了热休克外，许多其它理化及生物刺激都可 诱 导 HSP 的 产 生 ， 故 HSP 又 称 为 应 激 蛋 白 （ stress protein, SP）。二、HSP的特点1、广泛存在 2、结构保守3、在细胞正常生命活动中发挥重要作用4、应激状态下表达增多，发挥细胞保护作用三、HSP的分类及细胞内分布主要HSP家族成员 HSP110亚家族 HSP110 HSP105 HSP90亚家族 HSP90α(HSP86) HSP90β(HSP84) Grp94 HSP70亚家族 HSC70(组成型) HSP70(诱导型) HSP75 GRP78(Bip) HSP60亚家族 HSP60 TriC HSP47 HSP40( hdj-1) 小分子HSP亚家族 HSP32(HO-1) HSP27 α B-晶状体蛋白 HSP10 泛素(ubiquitin) 分子量 ～110000 核仁,胞浆 胞浆 ～90000 热耐受,交叉耐受 蛋白质折叠 细胞内定位 可能的生物学功能胞浆 胞浆 内质网～70000 胞浆 胞浆,核 线粒体 内质网与类固醇激素受体结合,热耐受 与类固醇激素受体结合,热耐受 分泌蛋白质的折叠蛋白质折叠及移位 蛋白质折叠,细胞保护作用 蛋白质折叠及移位 新生蛋白质折叠 蛋白质的折叠 蛋白质的折叠 胶原合成的质量控制 蛋白质折叠～60000～～30000 线粒体 胞浆 内质网 胞浆 胞浆 胞浆,核 胞浆 线粒体 胞浆,核～10000 ～8000肌动蛋白的动力学变化 细胞骨架的稳定 为HSP60的辅因子 蛋白质的非溶酶体降解四、HSP的功能―分子伴侣（molecular chaperone）1、帮助新合成蛋白质的折叠，防止其互相聚集 2、帮助蛋白质的细胞内移位 3、帮助变性蛋白质的复性 4、清除严重受损的蛋白质Substrate loading complex for the HSP90 system [HSP90 (orange), HSP70 (light orange), HSP40 (yellow), HOP (blue), and client substrate (red)泛素-蛋白酶体通路 （ubiquitin-proteasome pathway）泛素为分子量～8kd的HSP，促进异常蛋白质 在蛋白酶体中降解。 包括：不完全的蛋白质，误折叠的蛋白质（由于 基因突变等），变性的蛋白质，多亚基复合物的游 离亚基，不能结合辅因子的蛋白质，氧化损伤的蛋 白质，不能在 ER 中折叠的膜蛋白或分泌蛋白，错 误导向的蛋白质。正常蛋白质 氧化应激 羰基化蛋白质 蛋白质混合二硫化物(PrSSG)变性蛋白质泛素化堆积、聚集蛋白酶体多肽碎片，氨基酸细胞凋亡五、HSP表达的调控一）、转录水平调控 1、组成型表达(constitutive expression): 涉及 HSP基因5’端调控区的普通启动子及组织特 异性启动子等，其调控机制至今仍不十分清 楚。 2、诱导表达(inducible expression): 主要通过 热休克因子（HSF）调控。
3、HSF家族? ?酵母――HSF（为存活所必须） 果蝇――HSF（与存活及生长无关，但为卵 细胞发生及幼虫发育所必须）?鸡――HSF1~3 ――HSF1～2，HSF4??小鼠――HSF1～2, HSF4人脊椎动物HSF家族的主要功能HSF1――调控HSR，受精卵早期发育、胎盘发育等 HSF2――胚胎发育? HSF3――仅在禽类发现，与HSF1有协同作用 HSF4――(4a, 4b)功能不明，与白内障的发生密切相关HSF1-/G Female infertility二）、转录后水平调控 1、mRNA稳定性Protein-RNA interaction: nucleolinRNA binding element: (T/G)CCCG(A/G) within the 5’ or 3’ UTR or the ORF region of the target genes.AA1-309AA 310-713Methods for Detecting the expression of target genes and the interaction between nucleolin and mRNA :After inhibition of transcription with actinomycin D Western blot RT-PCR OR real time PCR Interaction assay RNA-EMSA RNA-IP and RT-PCR Reporter gene analysisRNA-EMSARNA-IP and IBSangupta TK: JBC,):10855-63 Cancio-Lonches C: J Virol. ): .Bioinformatics analysis for the genes containing the nucleolin binding motif within the mRNA moleculesGenesHsp70 Bcl-2 Hsp32(HOX1) Hsf1 Bmp4 HSP90 COX-2 NAIP/BIRC1 MCL1C23-binding sequence(U/G)CCCG(A/G) (U/G)CCCG(A/G) (U/G)CCCG(A/G) GCCCGG (U/G)CCCG(A/G) (U/G)CCCG(A/G) GCCCGG GCCCGG GCCCGG/GCCCGASites5’－UTR及3'－UTR 5’－UTR及3'－UTR 5’－UTR及3'－UTR 编码区 3'－UTR 5’－UTR及编码区 编码区及3'－UTR 3'－UTR 编码区Nucleolin 与HSP70 mRNA 3’-UTR直接结合，增加其稳定性
RNA-RNA interaction: microRNA2、mRNA翻译受抑 microRNA完全互补植物miRNA 部分哺乳类miRNAWestern Blot， RT-PCR不完全互补哺乳类miRNAWestern BlotmicroRNA increases expression of target genesChang Y, Circulation Res. ):572-5.3、翻译后修饰磷酸化 泛素化Ischemia 30’/ Reperfusion 24 harea at risk (AAR);infarct-to-risk region ratioQian J. Circ Res. ):1223-31Summary on regulation of HSPs expressionmRNA stability Translation repressionHSFmicroRNAExpression of HSPsnucleolin Phosphorylation UbiquitinationtranscriptionProtein stability and activation statusContentsI. Introduction of HSPs1. Definition of HSPs 2. Characteristic 3. Classfication and distribution within cell 4. Functions 5. Regulation of expressionII. HSPs and heart disease III. HSPs and atherosclerosis IV. HSPs and inflammation V. HSPs and tumor VI. HSPs and aging热休克蛋白与心脏疾病细胞保护 心肌保护：外源性保护 内源性保护：缺血预适应 热休克蛋白 心肌内源性保护概念的提出： 1986，Murry发现缺血预适应（ischemic preconditioning）； 1988，Currie发现经热休克预处理后，大 鼠心肌缺血-再灌注损伤减轻。
HSP70的心肌保护作用研究改变HSP70水平的方法 心肌损伤模型 保护作用 参考文献热休克心肌缺血,热休克 基因转染大鼠离体心I/R大鼠在体心I/R 小鼠心肌细胞,缺氧超微结构,心功能,酶释放心肌力学,梗塞面积 细胞膜损伤,酶释放Currie RW,1988Donnelly TJ,1992 Williams RS,1993基因转染转基因小鼠H9C2细胞,缺氧离体心I/R细胞存活率,LDH释放心肌力学,Mestril R, 1994Plumier JC,1995能量代谢梗塞面积Radford NB,1996Hatter JJ,1996基因转染(HSC70)腺病毒心肌内注射 病毒脂质体,冠脉内H9C2,氧化应激家兔在体心I/R 大鼠离体心I/R膜脂质过氧化,酶释放梗塞面积 心肌力学,酶释放 凋亡Chong KY, 1998Okubo S,2001 Jayakumar J,2000 Suzuki K,2000HSP70 对H2O2 所致心肌细胞 核仁损伤的保护作用
CtrlH2O2Fig 2-7. Effects of HSR on nucleolar segregation induced by oxidative stress ( 10×20).HSRHSR+H2O2
CtrlH2O2 3 hHSRHSR+H2O2 3 hFig2-11. Effect of HSR on the nucleolar segregation in HSF1+/+ MEFs.CtrlH2O2 3 hHSRHSR+ H2O2 3 hFig2-12. Effect of HSR on the nucleolar segregation in HSF1-/- MEFs.
pcDNA3.1- HSP70WT, HSP70ΔNLS pEGFP- HSP70WT, HSP70ΔNLS
pcDNA3.1(-)HSP70WTHSP70ΔNLSCtrlH2 O2 3hHSP70 inhibited H2O2Cmediated nucleolar segregation in C2C12 cellsCtrlH2 O 2HSP70WTACHSP70ΔNLSBDFluorescent microscopy showing the intracellular distribution of HSP70WT and HSP70ΔNLS
HSP60/HSP10：1、H9C2细胞→腺病毒介导HSP60/HSP10基因转染→ 缺氧→酶释放↓，存活率↑（必须两者同时转染才有效） （Lau S et al,1997)2、腺病毒介导基因转染→新生大鼠心肌细胞HSP60/HSP10 过表达→缺氧-再给氧→保护作用坏死↓(酶释放↓)凋亡↓(Cyt C 释放↓,Caspase-3↓,DNA降解↓) （Lin KM et al,2001）HSP32(heme oxygenase-1, HO-1)血红素氧合酶是催化血红素分解成胆绿素、胆 红素及CO的限速酶。 基因5’调控区含HSE，受HSF调控，在氧化应 激时诱导表达。CO Iron NADPHeme NADPH NADHHO-1 Biliverdin（胆绿素）Biliverdin reductaseO2 NADPHNADP NADBilirubin （胆红素）1、大鼠心脏 → 缺血-再灌 24hr HSP32表达↑ 大鼠→血红素注射（i.p） 48hr 心肌中HSP32↑ （2.8倍）→I/R→梗塞面积↓（如同时给予HO-1 抑制剂，则保护作用被取消） （Hangaishi M et al, 2000）2、小鼠基因敲除模型→破坏一个HO-1基因→ HO-1（+/-）小鼠→离体心I/R→心肌力学恢复差 ，CPK释放↑，梗塞面积↑ （Yoshida T et al, 2001）小分子HSP：分子量20～30kD：HSP 27/25 αB-晶状体蛋白（HSP22） αA-晶状体蛋白 HSP20MKBP/HSPB2HSPB3特点：1、C-末端含有共同的“α-晶状体蛋白核心结构域” ；2、在横纹肌中表达水平高，与胚胎期横纹肌的分化 关系密切； 3、与细胞骨架关系密切。小分子HSP的心肌保护研究1、大鼠心肌缺血→HSP27/25、αB-晶状体蛋白及MKBP 从胞浆向肌原纤维移位，主要分布于闰盘、Z线等处 （Yashida K et al, 1999） 2、大鼠、猪心肌缺血→αBC的移位伴随有磷酸化 （Golenhofen N et al, 1998）3、L929细胞，H2O2损伤→HSP27/25的分子伴娘及细胞保 护作用与其磷酸化状态及细胞中谷胱甘肽水平升高有 关（Rogalla T et al, 1999; Preville X et al, 1998）可跨膜运转的αB-晶状体蛋白工程 蛋白质的制备及其对心肌细胞损伤 的保护作用载体构建Factor Xa EcoR I GSTMTSEcoR I α BCkbEcoR I12345pGEX-MTSpF14G 12 3 2 1.6Factor Xa GSTMTS1α BCα BCpGEX-MTS-α BC0.5 0.4 0.3 0.2 0.1AB12345678KD123←GST-MTS-α BC←GST-MTS-α BC 45.7KD←GST ←MTS-α BC32.5KD ←MTS-α BC18.4KDABABCLDH release (%)Cell death rate (%)*# #*4、新生大鼠心肌细胞→腺病毒介导αBC基因转染 →模拟缺血→CPK释放↓，微管结构损伤↓（Dillmann WH et al, 1999） 5、αBC转基因小鼠→工作心脏→缺血20min，再 灌3hr→心功能改善，梗塞面积↓，凋亡↓ （Ray PS et al, 2001）
热休克蛋白对心肌细 胞凋亡的影响
Other Pathways HSP60HSP27 α BC HSP70HSP90?(From: Kamradt et al,2001;Bruey et al,2000;Pandey et al 2000;Lin et al,2001;Xanthoudakis et al 1999;Sumli et al,1999;Mosser et al,2000;Saleh et al,2000;Nylandsted et al,2000;Pandey et al,2000;Park et al,2001)pcDNA3.1+H2O2(12h)Smac+H2O2(12h)HSP70+H2O2(12h)HSP70+Smac+H2O2 (12h)Percentage of apoptotic nuclei(%)100 80 60 40** * #Smac+H 2 O2 pcDNA3.1+H 2 O 2 HSP70+Smac+H 2 O 2 HSP70+H 2 O 2 pcDNA3.120 0 0##6 12 24 36 Time(h)SmacFig.7. Effect of HSP70 or Smac overexpression on the percentage of apoptotic nuclei induced by H2O2.HSP70的蛋白质相互作用网络及其心肌保护作用研究ContentsI. Introduction of HSPs1. Definition of HSPs 2. Characteristic 3. Classfication and distribution within cell 4. Functions 5. Regulation of expressionII. HSPs and heart disease III. HSPs and atherosclerosis IV. HSPs and inflammation V. HSPs and tumor VI. HSPs and aging热休克蛋白与动脉粥样硬化HSP70：在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞 和平滑肌细胞中高表达。HSP60： 动脉粥样硬化斑块形成早期最重要的 自身抗原。Schematic representation of the role of autoimmune responses to HSP60 in atherosclerosis.ContentsI. Introduction of HSPs1. Definition of HSPs 2. Characteristic 3. Classfication and distribution within cell 4. Functions 5. Regulation of expressionII. HSPs and heart disease III. HSPs and atherosclerosis IV. HSPs and inflammation V. HSPs and tumor VI. HSPs and aging热休克蛋白与炎性疾病HSP在脑膜炎中的表达PM：化脓性脑膜炎；TM：结核性脑膜炎；VM：病毒性脑膜炎1. 细胞内热休克蛋白2. 细胞外热休克蛋白细胞内热休克蛋白与炎性疾病
HSP72对晚期炎症介质 HMGB1释放和功能的影响
细胞外热休克蛋白与炎性疾病1. 抗原呈递作用 2. 自身抗原：动脉粥样硬化(a) lysis o (b) release in vesicles by a ‘‘blebbing’’ mechanism followed by subsequen (c) secretion through an endolysosomes and release when the endolysosome fuses with the cell surface.
Hsp70 receptors1. CD91：α2巨球蛋白受体，存在于多种免疫细胞 2. CD40：选择性识别HSP70 3. LOX-1：氧化低密度脂蛋白受体，促进单核细胞与HSP70的结合
Effects of heat shock proteins on dendritic cells, and induction of peptide-specific immunityContentsI. Introduction of HSPs1. Definition of HSPs 2. Characteristic 3. Classfication and distribution within cell 4. Functions 5. Regulation of expressionII. HSPs and heart disease III. HSPs and atherosclerosis IV. HSPs and inflammation V. HSPs and tumor VI. HSPs and aging热休克蛋白与肿瘤?Implications in Diagnosis(诊断)Table 1. Heat shock proteins in Breast cancer : diagnostic implicationsHsp FindingsCorrelation wit Overexpression: lo Lack of association with ER in male BC; Smears, suspicious of malignancy Hsp70 and c-myc: in 63% Associated with elevation of ER; Hig LN metastasis, poor differentiationOverexpression: LN involvement Association with PR isoforms Higher: cancer, correlated with cyclin D1Hsp27Hsp70Hsp90αTable 2. Heat shock proteins in Endometrial cancer: diagnostic implicationsHsp Hsp27 Findings Increased in hype Overexpression in low-grade endometr negative: Antibodies: detected in cancer patients Poor differentiationHsp70Hsp90Overexpression: well differentiation
Diagnostic implication(诊断指标)―autoantibodies to certain Hsps are of significance as tumor markers in osteosarcomas, ovarian cancer, et al Carcinogenesis(肿瘤发生)―Hsp expression levels can help indicate the presence of abnormal changes during the process of carcinogenesis (in certain tissues). Differentiation(分化程度)―expression correlates with the degree of differentiation in certain tissues.Associations with other molecules―several Hsps are coexpress certain Hsps can be significantly associated with other molecules.热休克蛋白与肿瘤?Implications in the Prognosis(预后)Hsp27 预后不好: 乳腺癌、子宫内膜癌、子 宫颈癌、膀胱癌 预后良好：食管癌、胰腺癌、肾癌、 黑色素瘤 无判断预后价值：头颈部鳞癌、白 血病Hsp70 预后不好: 卵巢癌、胃癌、肝癌、前 列腺癌、 骨肉瘤 预后良好：子宫内膜癌、食管癌、 恶性皮肤纤维瘤 无判断预后价值：口癌、头颈部鳞 癌、白血病Hsp90 预后不好: 乳腺癌 预后良好：子宫内膜癌、膀胱癌 无判断预后价值：卵巢癌、口癌热休克蛋白与肿瘤?Predictive Implications（治疗反应预测）Tamoxifen：它莫西芬，一种抗雌激素； Bccl：bladder C： Scc：squ H： nsclc, nonCsmall R：radiotherapy.
热休克蛋白与肿瘤?Implications in the Treatment（治疗）Agents that modify the molecular levels or molecular capabilities of the HspsHsp90geldanamycin(格尔德霉素) 17AAG（17-烯丙胺基-17-脱甲基格尔德雷素）
17AAG 抑制肿瘤增殖，促进肿瘤细胞 凋亡；较放疗和化疗力量弱17AAG 能够增强化疗和放疗的敏感性， 可与放疗和化疗联合应用
ContentsI. Introduction of HSPs1. Definition of HSPs 2. Characteristic 3. Classfication and distribution within cell 4. Functions 5. Regulation of expressionII. HSPs and heart disease III. HSPs and atherosclerosis IV. HSPs and inflammation V. HSPs and tumor VI. HSPs and agingHSF1/HSPs and AgingSwanlund JM. Autophagy. ):936-9.
HSP临床应用展望1、心脏局部加热→再灌损伤↓(Gowda A, 1998) 2、无创性磁场 大鼠心肌细胞→磁场（8?T，60Hz，30min）→ HSP70↑77%，细胞存活率↑（Carmody S,2000) 3、糖皮质激素 （1）成年大鼠心肌细胞→地塞米松（10或100μM 处理2-6hr）→HSF1激活，HSP72↑，缺氧-再 给氧损伤↓（Sun L et al, 2000） （2）大鼠→甲基强的松龙（40mg/kg，i.m，1天及 5天前各注一次）→HSP72↑→心肌缺血-再灌 注→心肌力学，冠脉流量及梗塞面积明显改善 （Valen G et al, 2000）4、小分子无毒性药物 Bimoclomol――羟胺衍生物，可诱导HSP产生，保护 缺血损伤，促进创伤愈合，无毒，已处于Ⅱ期临床试验 阶段。（Vigh L et al, 1997; Nanasi PP, 2001） 5、慢性、轻微高温刺激 H9C2细胞→39℃,1～4天→HSC70↑，对H2O2抵抗力↑ （Su CY et al, 1999）6、谷氨酰胺 诱导HSP表达 抗休克、抑炎症反应、 保护细胞7、HSP70基因治疗 家兔→腺病毒心肌内注射 大鼠→日本血凝病毒-脂质体，冠脉顺灌或逆灌 →心肌保护 （可能用于严重心肌缺血-再灌损伤病人） （Li F et al, 2000） 8、检测血清HSP60抗体滴度 判断冠心病预后9、HSP用于肿瘤免疫治疗
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