染色体碎裂是一种混乱的复杂染色体重排，可能导致肿瘤发生和先天性疾病。染色体碎裂是一个单一事件，导致基因组的许多破裂片段重新连接至重排的衍生染色体中。染色体碎裂产生的衍生染色体的结构可能非常复杂，通常很难理解这些片段在患者的基因组中是如何排列的。有一些通过DNA测序了解染色体碎裂的整体结构的方法，但是通过短读长测序来完全理解染色体碎裂的整体结构仍然十分具有挑战性。新的研究使用长读长测序方法，因为其在检测结构变异上更具优势，对重复区有更高的覆盖度，而人类基因组的近半序列都是重复序列，可作为染色体重排的源头（例如Alu/Alu介导的染色体重排）。此外，长读长可能在一个read中包含多个断裂点，这有助于找到片段的顺序和方向。但是，即使检测到所有断点，仍然需要人工审查来重建整个重排。作者之前描述了一种能够从长读长测序数据中重建复杂重排的自动算法()，可以推断患者基因组重排的完整结构。通过这种方法，作者可以充分描述一例先天性疾病患者由染色体碎裂产生的衍生染色体。

患者为6岁男性，父母无血缘关系，没有家族史。患者的表型有面部畸形，先天性心脏病，胸椎侧弯，第五指弯曲，指尖脂肪垫和智力缺陷（intellectual disability，ID）。患者的核型为46,XY,t(8;18)(q22;q21)dn。

作者对患者进行了全基因组短读长双端测序（150bp,paired-end），并使用Breakdancer检测断裂点，但是结果中有太多的候选断裂点，无法找出chr8-18的染色体易位。根据作者以往的研究，Breakdancer只能在易位位点检测到一个候选断裂点。因此作者怀疑这个患者可能有非常复杂的染色体重排，例如染色体碎裂。

随后作者进行了36X的nanopore长读长测序，使用dnarrange检测染色体重排，并对多个DNA碎片进行排序和定向，以重建衍生染色体的复杂变化。通过33个没有相同疾病的样本过滤掉了“正常或不致病”的重排，最后剩下59组重排。其中一大部分是串联重复（N=6）/短串联重复序列（N=10）（N=16/59,27%）或逆转录转座子插入（L1HS（N=11），SVA（N=1）和AluYb8 (N=1)) (N=13/59, 22%) 。这些类型的逆转录转座子在人群中仍然是活跃的或多态的，因此它们没有被33个对照组过滤掉。

一个令人惊奇的发现是，有14组(N=14/59, 24%)重排的reads参与了患者的染色体易位t(8;18)(q22;q21)。作者使用lamassemble将这些组reads合并成一个连续的序列，并且估计了重排的断裂点。这些断裂点都经过了Sanger测序验证。

接下来作者使用dnarrange来对这14组进行排序。两条重组的衍生染色体包含19个重排片段（下图A）：15个来自chr8，4个来自chr18。衍生chr8包含14个片段，衍生chr18包含5个片段。重排包括chr8的4个大缺失和一个chr18的大缺失（下图B,黄色部分代表缺失）。作者将这5个缺失与CGH阵列的结果进行比较，两种方法中的结果是一致的。

在这项研究中作者报道了一例t(8;18)易位处染色体碎裂导致RAD21和EXT1丢失的患者。已知RAD21和EXT1基因缺失会导致罕见的发育性疾病。Langer-Giedion综合征（LGS）又称为头鼻指骨综合征2型（TRPSII）（OMIM150230），是一种罕见的连续基因综合征，由缺失导致TRPS1和EXT1基因功能受损。LGS/TRPSII的特征是身材矮小，小头畸形，头发稀疏，圆鼻，人中沟长浅，多发性外生骨疣，指骨锥形骨骺，轻度至重度ID。后来报道了位于TRPS1和EXT1之间的RAD21基因的显性致病变异导致 Cornelia

也有其它一些基因被这个复杂重排破坏，但是这些基因中没有一个的OMIM收录表型与患者表型相关。患者的所有症状都能由LGS和CdLs-4解释，因此作者推测其它基因的破坏可能对该患者的表型没有影响或影响很小。

综上所述，作者报告了一个表型与LGS和CdLs-4重叠的男孩，由chr8和chr18的复杂染色体重排致病。作者利用全基因组nanopore长读长测序和一种新的分析流程dnarrange对患者的染色体碎裂进行了充分的表征，从而由多个DNA片段重建了患者的染色体重排。这个发现表明，如果传统的短读长测序不能检测到疑似有染色体重排的患者的断裂点，可以考虑进行长读长测序。

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