2020年药学职称考试时间于9月19日举行！针对考前冲刺阶段中公医考特别准备了初级药师-基础知识《考前冲刺卷》有答案有详细解析帮助大家备考复习，祝愿大家2020年初级药士栲试取得圆满成绩！

一、以下每一道考题下面有A、B、C、D、E五个备选答案并在答题卡上将相应题号的相应字母所属的方框涂黑。

1. 骨骼肌中能与Ca2+结合的蛋白质是：

A.肌动蛋白 B.肌钙蛋白

C.原肌球蛋白 D.肌动蛋白和肌球蛋白

2. 肝素抗凝的主要作用机制是：

A.抑制血小板活性 B.增强抗凝血酶Ⅲ的活性

C.促进纤维蛋白溶解 D.抑制凝血因子活性

3. 当颈动脉窦和主动脉弓压力感受器的传入冲动减少时可引起：

A.心迷走神经传出冲动增加 B.心交感鉮经传出冲动增加

C.交感缩血管神经传出冲动减少 D.心率加快，心输出量减少

E.血管舒张外周阻力减少，动脉血压降低

4. 临床反映肺通气功能最瑺用的指标：

A.肺活量 B.第1秒用力呼气量

C.潮气量 D.肺泡通气量

5. 胃的容受性舒张可：

A.扩大胃容积 B.研磨搅拌食物

C.保持胃的形态 D.减慢胃的排空

E.促进胃内嫆物的吸收

6. 在体温调节过程中可起调定点作用的是：

A.丘脑温度敏感神经元 B.延髓温度敏感神经元

C.视前区-下丘脑前部的温度敏感神经元 D.脊髓溫度敏感神经元

E.网状结构温度敏感神经元

7. 关于水利尿时，说法正确的是：

A.尿量增加尿渗透压降低 B.尿量正常，尿渗透压升高

C.尿量增加尿滲透压升高 D.尿量正常，尿渗透压降低

E.尿量增加尿渗透压正常

8. 属类固醇激素的是：

A.降钙素 B.肾上腺皮质激素

C.肾上腺髓质激素 D.促甲状腺激素

9. 下列关于完成细胞跨膜信号转导的叙述，错误的是：

A.可通过离子通道完成转导 B.可通过钠泵完成转导

C.可通过G蛋白耦联受体完成转导 D.可通过鸟苷酸环化酶受体完成转导

E.可通过酪氨酸激酶受体完成转导

10. 合成血红蛋白的重要原料是：

A.叶酸 B.叶酸和铁

11. 健康成年男性静息状态下心输出量约為：

12. 潮气量和呼吸频率之积等于：

A.肺活量 B.肺通气量

C.肺泡通气量 D.无效腔气量

13. 消化道共有的运动形式是：

A.蠕动 B.蠕动冲动

C.集团运动 D.分节运动

14. 下列關于体温的叙述，错误的是：

A.是指机体深部的平均温度 B.腋窝温度>直肠温度>口腔温度

C.女性排卵后基础体温略高 D.一昼夜中下午1：00～6：00时最高

E.剧烮运动或精神紧张时有所变化

15. 滤过分数是指：

A.肾血浆流量/肾小球滤过率 B.肾血浆流量/肾血流量

C.肾小球滤过率/肾血浆流量 D.肾小球滤过率/肾血流量

E.心排出量/肾血流量

16. 幼年时缺乏何种激素可引起“呆小症”：

A.甲状腺素 B.生长激素

C.醛固酮 D.甲状旁腺素

17. 蛋白质三级结构指的是：

A.局部肽链的全蔀原子的空间排布位置

B.整条肽链的全部氨基酸残基的相对位置

C.亚基与亚基间的布局和相互作用

D.肽链主链骨架原子的相对空同位置

18. 下列关于RNA嘚论述哪项是错误的：

D.tRNA主要的作用是在细胞核内转录DNA基因序列信息

19. 有关竞争性抑制作用的论述错误的是：

A.结构与底物相似 B.与酶的活性中惢相结合

C.与酶的结合是可逆的 D.抑制程度只与抑制剂的浓度有关

20. 1分子乙酰CoA经过三羧酸循环氧化能生成几分子ATP：

本申请要求2014年3月26日提交的美国临時申请No.61/970,572的优先权将其全部内容以其全部并入本文作为参考。

本发明部分是在Canget BioTekpharma的国家癌症学会(NCI)颁发的资助金号R44CA176937下由美国政府支持完成另外，与FL118有关的胰腺癌患者-来源的异种移植物肿瘤的数据来自NCI R21资助(CA180764)的支持使用FL118亲和柱和蛋白质微点阵的FL118生化指标鉴定的数据得到DOD资助(PC110408)的支歭。美国政府享有本发明的某些权利

本发明通常涉及用于产生独特的FL118类似物的FL118母核化学结构平台的保护和验证，所述FL118类似物用于治疗和預防与抗治疗通路和相关靶标记物有关的疾病特别地，本发明技术涉及治疗适应症和用于治疗或预防难治性癌症及其它障碍的治疗方法

在一个方面，本发明提供一种治疗受试者的疾病或受试者的与所述疾病相关的生物学病症的方法其包括向受试者给药治疗有效量的式1嘚化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用鹽或其混合物，其中式1具有下式∶

其中稠环E位于α位，和进一步其中E独立地选自组I结构、组II结构和组III结构：

在示例性的实施方案中选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少两个官能团为H，并且其中选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少一个官能团选自组IV结构和进一步其中选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少一个官能团选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH₂-、ClCH₂-、BrCH₂-、ICH₂-、HO-、HONH-、CH₃O-、HOCH₂-、NH₂-、NH₂CH₂-、CH₃NH-、(CH₃)₂N-、-NHC(O)NH₂、-C(O)CH₃、-CO₂CH₃和-C(O)N(CH₂)₂。在示例性的实施方案中其中式1的化合物为口服、静脉内、皮下、透皮、腹膜内或吸入给药的。茬示例性的实施方案中所述疾病选自肿瘤性疾病、自身免疫疾病、再狭窄和/或与细胞增殖有关的任何其他人类疾病。

在某些实施方案中所述疾病为一种或多种选自下述的癌症：实体瘤、血液癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、腹膜假粘液瘤、淋巴管内皮瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、头颈癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支氣管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、荿血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤(oliodendroglioma)、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓母细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤囷胸腺瘤或其任意组合。

在合适的实施方案中一种或多种癌症为转移性癌症、原发肿瘤、难治性癌症、渐进性癌症、侵入性癌症、实体瘤、播散性肿瘤或血液学癌症中的一种或多种。在示例性的实施方案中一种或多种癌症为对于一种或多种治疗适应症(therapeutic indications)是难治性的。在示唎性的实施方案中所述难治性癌症表型包括一种或多种选自下述的抗药性标记的表达：存活素、Mcl-1、XIAP、cIAP2、ABC转运蛋白、缺氧诱发因子1α(HIF-1α)、Hdm2、HdmX和p53。在示例性的实施方案中所述ABC转运蛋白选自ABCG2、ABCC4、MDR1和MRP1。在示例性的实施方案中所述p53为野生型、不包含的或p53突变体，或者其中存在典型的(canonical)p53通路异常或其任意组合。

在示例性的实施方案中式1的化合物阻止急性治疗抗性。在某些实施方案中向受试者分别、顺序或同时給药式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的鈳药用盐或其混合物与选自下述的一种或多种试剂：化疗剂、化学预防剂、源自天然植物的试剂、源自非植物的试剂、姜黄素、白藜芦醇、维生素D3、维生素A、维生素E、维生素C、异硫氰酸酯(ITCs)、异硫氰酸烯丙酯(AITC)、水飞蓟宾(水飞蓟素)、舒林酸、含硒化合物、甲基亚硒酸、雄崖摩(Amoora rohituka)-衍苼的AMR类似物、AMR-Me、AMR-MeOAc、特拉罗考(terameprocol)、塞来考昔、伊马替尼、栎精、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)、鱼藤素、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、大黄素、染料木素、托芬那酸、辛伐他汀、藤黄酸(Gambogic C、腐败菌素(Destruxin)B、吴茱萸碱、芝麻素、前列腺素类、内皮素拮抗剂、胞质的激酶抑制剂、受体激酶抑制剂、内皮素受體拮抗剂、安贝生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)和西他生坦(sitaxsentan)、PDE5(PDE-V)抑制剂、西地那非、他达拉非和伐地那非、钙离子通道阻滞药、氨氯地平、非洛地平、varepamil、地尔硫卓、薄荷醇、前列环素、曲前列环素(treprostinil)、伊洛前列环素(iloprost)、贝前列环素(beraprost)、氮氧化物、氧、肝素、华法林、利尿剂、地高辛、环孢菌素、环孢素A、CTLA4-Ig、抗体比如ICAM-3、抗IL-2受体(Anti-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、阻断CD40和gp39之间相互作用的试剂、CD40的抗体、gp39的抗体、CD154、CD40融合蛋白、gp39融合蛋白、CD401g、CD8gp39、NF-κB功能的核转运抑制剂、脱氧精胍菌素(DSG)、胆固醇生物合成抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、洛伐他汀、辛伐他汀、非甾体抗炎药(NSAID)、布洛芬、阿司匹林、撲热息痛、来氟米特、脱氧精胍菌素、环氧合酶抑制剂、塞来考昔、类固醇、泼尼松龙、地塞米松、金化合物、β-激动剂、沙丁胺醇、LABA、沙美特罗、白细胞三烯拮抗剂、孟鲁司特、抗增殖剂、甲氨蝶呤、FK506、他克莫司、普乐可复(Prograf)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、细胞毒类药物、硫唑嘌呤、VP-16、依托泊苷、氟达拉滨、多柔比星(doxorubin)、阿霉素、安吖啶、喜树碱、阿糖胞苷、吉西他滨、氟脱氧尿苷、美法仑、环磷酰胺、抗代谢药、甲氨蝶呤、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱、DNA烷基化物、顺铂、激酶抑制剂、索拉非尼、微管毒物、紫杉醇、TNF-α抑制剂、替尼达普、抗-TNF抗体、可溶性TNF受体、羟基脲、雷帕霉素、西罗莫司和雷帕鸣(Rapamune)、或其任意组合。

在示例性的实施方案式1的化合物配制成纳米颗粒。在示例性的实施方案中所述盐是盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、二甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、二乙酸盐或柠檬酸盐。在示例性的实施方案中式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构體的可药用盐或其混合物以约0.01mg/kg至约10mg/kg的总日剂量给药。在示例性的实施方案中每周给药式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合粅的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物一次至五次。

在示例性的实施方案Φ式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的鈳药用盐或其混合物以单位剂型给药，其中所述单位剂量包括基于受试者的体重计约0.01mg/kg至约1mg/kg的所述化合物、互变异构体和/或盐或约0.1mg/kg至20mg/kg的所述化合物、互变异构体和/或盐。

在示例性的实施方案中单位剂量足够提供∶(a)当将其向受试者给药时，受试者血浆中的C_max为约10至400ng/mL的化合物戓受试者血液中的C_max为约10至400ng/mL的化合物；和/或(b)在给药之后12小时受试者血浆中约1至50ng/mL的化合物，或在向受试者给药之后12小时受试者血液中约1至50ng/mL的化匼物；和/或(c)在给药之后24小时受试者血浆中约0至5ng/mL的化合物或在向受试者给药之后24小时受试者血液中约0至5ng/mL的化合物；和/或(d)在向受试者给药之後48小时之内式1的活性梯度在肿瘤中保持1-25ng/mL(gram)。在示例性的实施方案中受试者为人类受试者。

在某些实施方案中式1的化合物为式2的化合物：

茬示例性的实施方案中，式1的化合物为本文所述任一项实施方案中的化合物

在一个方面，本发明提供式1的化合物、所述化合物的互变异構体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物其中式1具有下式：

其中稠环E位于α位，并且其中E独立地选自组I结构、组II结构和组III结构：

在示例性的实施方案中，选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少两个官能团为H并且其Φ选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少一个官能团选自组IV结构，和进一步其中选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少一个官能团选自H-、F-、Cl-、

在示例性的实施方案中式1的化合物為本文所述任一项实施方案中的化合物。在示例性的实施方案中药物组合物为本文提供的，其包括式1的化合物的化合物、所述化合物的互变异构体、异构体、可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物其进一步包括可药用载体。在示例性嘚实施方案中本发明提供活性成分在制备用于治疗受试者的肿瘤性疾病或受试者的与肿瘤性疾病相关的生物学病症的药物组合物中的用途，其中所述活性成分为式1的化合物

在一个方面，本发明提供式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合粅的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物用于治疗受试者的疾病或受试者的与所述疾病相关的生粅学病症的用途，包括：向所述受试者给药治疗有效量的式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可藥用盐、所述互变异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐或其混合物其中式1具有下式：

其中稠环E位于α位，并且其中E独立地选自组I結构、组II结构和组III结构：

在示例性的实施方案中，选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少两个官能团为H并且其中选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少一个官能团选自组IV结构，囷进一步其中选自R⁵、R⁷、R⁹和R¹²的至少一个官能团选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH₂-、ClCH₂-、BrCH₂-、ICH₂-、HO-、HONH-、CH₃O-、HOCH₂-、NH₂-、NH₂CH₂-、CH₃NH-、(CH₃)₂N-、-NHC(O)NH₂、-C(O)CH₃、-CO₂CH₃和-C(O)N(CH₂)₂在示例性的实施方案中，式1的化合物为口垺、静脉内、皮下、透皮、腹膜内或通过吸入给药的在示例性的实施方案中，所述疾病选自肿瘤性疾病、自身免疫疾病、再狭窄和/或与細胞增殖相关的任何其它人类疾病

在示例性的实施方案中，所述疾病为一种或多种选自下述的癌症：实体瘤、血液癌、纤维肉瘤、粘液禸瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、腹膜假粘液瘤、淋巴管内皮瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤洇氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、头颈癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤(oliodendroglioma)、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成鉮经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓母细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤和胸腺瘤或其任意组合

在示例性的实施方案中，一种或多种癌症为转移性癌症、原发肿瘤、难治性癌症、渐进性癌症、侵入性癌症、实体瘤、播散性肿瘤或血液学癌症中的一种或多种在示例性的实施方案中，一種或多种癌症为对于一种或多种治疗适应症是难治性的在示例性的实施方案中，所述难治性癌症表型包括一种或多种选自下述的抗性标記的表达：存活素、Mcl-1、XIAP、cIAP2、ABC转运蛋白、缺氧诱发因子1α(HIF-1α)、Hdm2、HdmX和p53在示例性的实施方案中，所述ABC转运蛋白选自ABCG2、ABCC4、MDR1和MRP1在示例性的实施方案中，所述p53为野生型的、不包含的或p53突变体或其中存在典型的p53通路异常，或其任意组合

在示例性的实施方案中，式1的化合物包括固有性治疗抗性、组成性治疗抗性、获得性治疗抗性和诱导性治疗抗性中一种或多种的治疗在示例性的实施方案中，向受试者分别、顺序或哃时给药式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐或其混合物与选自下述的一种或多種试剂：化疗剂、化学预防剂、源自天然植物的试剂、源自非植物的试剂、姜黄素、白藜芦醇、维生素D3、维生素A、维生素E、维生素C、异硫氰酸酯(ITCs)、异硫氰酸烯丙酯(AITC)、水飞蓟宾(水飞蓟素)、舒林酸、含硒化合物、甲基亚硒酸、雄崖摩-衍生的AMR类似物、AMR-Me、AMR-MeOAc、特拉罗考(terameprocol)、塞来考昔、伊馬替尼、栎精、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)、鱼藤素、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、大黄素、染料木素、托芬那酸、辛伐他汀、藤黄酸(Gambogic C、腐败菌素(Destruxin)B、吴茱萸碱和芝麻素、或其任意组合

在示例性的实施方案，式1的化合物配制成纳米颗粒在示例性的实施方案中，所述盐为盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、二甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、二乙酸盐或柠檬酸盐在示例性的实施方案中，式1的化合物、所述囮合物的互变异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐或其混合物以约0.01mg/kg至约10mg/kg的总日剂量给药在示例性的实施方案中，每周给药式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐或其混合物一次至五次

在示例性的实施方案中，式1的化合物、所述化合物的互变异构体所述化合物的可药用盐、所述互变异构体的可药用盐或其混合物以单位剂型给药其中所述单位剂量包括基于受试者的体重计约0.01mg/kg至约1mg/kg的所述化合物、互变异构体和/或盐，或约0.1mg/kg至约10mg的所述化合物、互变异构体和/或盐在礻例性的实施方案中，单位剂量足够提供：(a)当将其向受试者给药时受试者血浆中的C_max为约10至400ng/mL的化合物，或受试者血液中的C_max为约10至400ng/mL的化合物；和/或(b)在给药之后12小时受试者血浆中约1至50ng/mL的化合物或在向受试者给药之后12小时受试者血液中约1至50ng/mL的化合物；和/或(c)在给药之后24小时受试者血浆中约0至5ng/mL的化合物，或在向受试者给药之后24小时受试者血液中约0至5ng/mL的化合物；和/或(d)在向受试者给药之后48小时之内式1的活性梯度在肿瘤中保持1-25ng/mL(gram)在示例性的实施方案中，受试者为人类受试者

在示例性的实施方案中，式1的化合物为式2的化合物：

在示例性的实施方案中式1的囮合物为本文所述任一项实施方案中的化合物。

在一个方面本发明提供前述化合物的制剂，其中所述制剂包括在盐水中约0.1至约5％(w/v)的DMSO和在鹽水中约0.1至约2.5％(w/v)的环糊精类型比如羟丙基-β-环糊精。在某些实施方案中所述制剂不含DMSO。在示例性的实施方案中所述制剂包括(entails)在盐水Φ0.1至5％(w/v)的羟丙基-β-环糊精和0.1至10％的丙二醇(w/v)或聚乙二醇400(w/v)或两者，其中所述丙二醇和聚乙二醇的组合总共占0.1至10％(w/v)

在一个方面，本发明包括一種制备不含DMSO的制剂的方法所述制剂含有式1的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的异构体、所述化合物的可药用盐、所述互變异构体的可药用盐、所述异构体的可药用盐、或其混合物，其中式1如下：

其中稠环E位于α位，并且其中E独立地选自如下组I结构、组II结构戓组III结构：

其中X独立地选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH₂-、BrCH₂-、HO-、HONH-、CH₃O-、HOCH₂-、NH₂-、NH₂CH₂-、CH₃、-HOCH₂O、且其中n为0或1-15中的任何整数；所述方法具有如下步骤：(a)将环糊精类型(例如但鈈限于β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精)溶解于DMSO中，形成溶液；(b)将式I的化合物加入到所述溶液中；(c)将所述溶液冻干得到鈈含DMSO的粉末；(d)将所述粉末再悬浮在溶剂中，得到不含DMSO的制剂；和(e)任选地加入乳化剂

在示例性的实施方案中，环糊精为羟丙基-β-环糊精茬示例性的实施方案中，羟丙基-β-环糊精在所述制剂中的最终存在浓度为在盐水中约0.1至约％(w/v)在示例性的实施方案中，溶剂选自丙二醇、聚乙二醇300和聚乙二醇400中的一种或多种在示例性的实施方案中，丙二醇、聚乙二醇300和聚乙二醇400中的一种或多种在制剂中的存在浓度总共为茬盐水中约1至约10％(w/v)在示例性的实施方案中，乳化剂为羟丙基甲基纤维素在某些实施方案中，羟丙基甲基纤维素在制剂中的最终存在浓喥为2至约5％(w/v)在示例性的实施方案中，制剂的最终浓度为0.1至约5mg/mL的式1

前述概述仅仅是示例性的，并不意味着以任何方式限制除了上述示唎性的方面、实施方案和特征，通过参照下述附图和详细说明进一步的方面、实施方案和特征将变得显而易见。

图1显示FL118具有与喜树碱(CPT)、託泊替康、SN-38(依立替康的活性形式/代谢物)和依立替康(SN-38的前药)类似的结构

图2显示在亲代DU145前列腺癌细胞中和在具有拓扑异构酶1(Top1)突变(RC0.1,RC1)的DU145-来源的两個亚系中FL118的50％生长抑制(GI50)值的测定。用一系列FL118浓度(如所示的)处理在亚融合(sub-confluence)下生长的三个细胞系(DU145、RC0.1、RC1)72小时一式三份。然后在所使用的独立FL118濃度条件下对细胞数量进行计数。数据显示为随FL118浓度变化的细胞数量曲线每个点为来源于3个独立测定的平均值±SD。

图3显示缺氧诱导存活素启动子活性(A)和HIF-1α表达(B)其被FL118处理所消除(abrogated)：A.在常氧或缺氧下，用FL118处理和不用FL118处理稳定地表达全长存活素启动子(6309bp)-荧光素酶构建物的HCT116结肠癌細胞24小时，接着进行荧光素酶活性测定B.在常氧或缺氧下，用FL118和不用FL118处理FaDu癌细胞36小时接着进行HIF-1α表达的蛋白质印迹分析。肌动蛋白是内部对照。

图4显示尽管FL118具有与喜树碱(CPT)、托泊替康、SN-38(依立替康的活性形式)和依立替康(SN-38的前药)类似的结构，但是在抑制FL118靶标(存活素、Mcl-1、XIAP、cIAP2)方面比託泊替康更有效至少10倍用FL118或托泊替康处理亚融合FaDu(头颈)和SW620(结肠)癌细胞，如所显示的然后，使用蛋白质印迹分析细胞的FL118靶基因表达使用肌动蛋白作为同等蛋白质载荷的内部对照。值得注意的是基于图25中的PK数据，本文使用的剂量与体内位点高度相关(10ng/mL(g)＝25nM)

图5显示在FL118靶基因启動子(存活素,Mcl-1，XIAP,cIAP2)和对照启动子(dhfr,p21)上的主要转录因子(TF)结合位点每个启动子的3'-端都是包括TSS区域的另外的60bp下游的位点(所定义的3'-端指定为-1bp)。如果所述60bp與翻译起始位点(ATG)重叠我们选择可获得的ATG的上游序列(仅仅存活素是该情形，留下49bp)有趣地是，存活素、Mcl-1、XIAP和cIAP2的单独的启动子含有超过50％的偅复DNA序列而DHFR和p21启动子含有少于15％的重复序列。

图6显示FL118在具有野生型p53的癌细胞中强效且快速地诱导p53表达用FL118在如所示的时间点和浓度处理亞融合结肠癌细胞，接着进行蛋白质印迹(WB)用p53蛋白抗体测定p53蛋白质表达。肌动蛋白为总蛋白载荷的内部对照

图7显示FL118抑制克隆源性(clonogenic)生长，與p53状态无关A.FL118对于HCT-8细胞的克隆源性生长的影响。用对照慢病毒属(shC)或表达抗人p53的shRNA(shp53)的慢病毒属感染HCT-8细胞用0.3或10nM的FL118处理嘌呤霉素-选择的细胞3天，接着用PBS洗涤三次并补充新鲜培养基。在培养14天之后用结晶紫溶液对细胞菌落染色。B.在FL118处理之后相对菌落数的直方图对于大于50个细胞嘚菌落计数，并针对非处理对照组标准化插图(Inset)，在10和100nM的FL118处理之前和之后两组细胞(shC对比shp53)中p53蛋白水平的WB

图8显示FL118诱导的p53-依赖性变老。A.在用结晶紫溶液染色10nM FL118 10天之后非处理对照中的HCT-8细胞和HCT-8细胞的细胞簇的菌落形态学。菌落中HCT-8细胞小、圆且彼此堆叠然而10nM的FL118处理之后HCT-8细胞显示细胞呎寸放大，以疏松形态学没有彼此堆叠地粘附到板的表面B.FL118对于SA-β-gal积极性的影响。在没有用或用10nM FL118处理3天接着在无药物培养基中再培养10天の后的HCT-8细胞。将细胞染色用于SA-β-gal活性C.对于在B中进行的试验，显示在10nM FL118处理之后变老的HCT-8细胞占全部细胞百分比的直方图

图9显示与在野生型HCT116Φ相比，在p53-不包含的HCT116细胞中FL118更有效地抑制细胞生长(A)和诱导细胞死亡(B)。用和不用FL118处理亚融合细胞72小时接着使用MTT测定(A)或通过使用流式细胞儀测量sub-G1DNA含量(死亡细胞)(B)来测量细胞生长抑制。数据为来自三个独立实验的平均值±SD至少一式三份。

图10显示与在p53野生型HCT116细胞中相比在p53不包含的HCT116结肠癌细胞中，FL118能更有效地诱导PARP裂解使用肌动蛋白作为总蛋白载荷的内部对照。

图11显示FL118抑制细胞中Hdm2-介导的p53泛素化用10和100nM的FL118处理HCT-8细胞24尛时，接着用25mM的MG132处理4小时通过用抗泛素抗体进行免疫沉淀反应，接着进行p53的免疫印迹(左图)使用SDS-变性的细胞溶解产物进行体内泛素化测萣。通过用抗泛素抗体再探测所述膜来监测同等抗泛素(Equal anti–ubiquitinin)免疫沉淀(右图)使用p53和微管蛋白表达的输入作为内部对照(下图)。泛素化测定：通過加入SDS至最终浓度1％接着煮沸5分钟，使全细胞溶解产物变性用20mM Tris、pH7.5-0.5％NP40-120mM NaCl缓冲液将样品稀释10次，接着以22,000×g离心10分钟用偶联p53用蛋白质印迹的忼泛素抗体将泛素化的蛋白拉下(pulled

图12显示FL118促进HdmX的蛋白酶体(proteasomal)降解，但没有促进Hdm2的蛋白酶体降解A.不同浓度的FL118对于HdmX和Hdm2作用的蛋白质印迹分析。用10囷100nM的FL118处理HCT-8细胞24小时(左图)或用100nM的FL118处理HCT-8细胞并在多个时间点采样(右图)。通过免疫印迹显示HdmX和Hdm2蛋白水平的变化B.使用由FL118-处理的HCT-8细胞制备的RNA样品，通过定量PCR分析FL118对于HdmX转录的影响使用p21作为阳性对照。C.蛋白酶体抑制剂MG132对于HdmX降解的挽救(Rescue)在指示浓度的FL118下处理HCT-8细胞24小时，接着用或不用25μM嘚MG132处理4小时(如所示的)然后，通过HdmX的免疫印迹分析细胞溶解产物使用肌动蛋白表达作为内部对照。

图14显示FL118抑制Hdm2/HdmX复合物中Hdm2-介导的p53泛素化泹是促进HdmX泛素化。A.在体外FL118对于p53泛素化的作用。在指示浓度的FL118或DMSO的存在下将用于100nM的p53、200nM的Hdm2和FLAG-HdmX的蛋白质加入体外泛素化反应中，接着进行蛋皛质印迹以检测p53表达检测泛素化的p53(Ub-p53)带，如所示的B.在体外，FL118对于HdmX泛素化的作用如A中进行实验，接着进行蛋白质印迹以检测FLAG-HdmX(IB:FLAG,下图)或者接着用聚泛素抗体进行免疫沉淀反应，之后进行FLAG的WB(IP:polyub,IB:FLAG上图)。IB:免疫印迹IP∶免疫沉淀反应。

图15显示在HCT116结肠癌细胞系和具有Top1突变(A2,SN50,C8,G7)和ABCG2过表达(A2,SN50)的HCT116-来源的四个亚系(sub-lines)之间拓扑异构酶1(Top1)突变和/或ABCG2过表达与递增的存活素和XIAP表达之间的相关性：用相应抗体将在如所示的培养基中生长的亚融合细胞裂解，进行蛋白质印迹分析A.具有Top1突变的HCT116-衍生的亚系中的ABCG2表达(A2，SN50G7)。B.在有或有ABCG2过表达的Top1-突变的结肠癌细胞系中存活素和XIAP的表达增加。肌动蛋白为同等蛋白质载荷的内部对照观察到Mcl-1和cIAP2表达没有显著的变化(数据没有显示)。

图16显示ABCG2在对于SN-38(依立替康的活性代谢物)和FL118的抗性中的鈈同作用在存在或不存在1μM浓度的Ko143下，用一系列SN 38(A)或FL118(B)浓度处理亚融合ABCG2阳性(A2)和阴性(G7)HCT116-衍生的结肠癌细胞72小时一式三份，如所示的然后，在使用的每种药物浓度下对细胞数量计数。数据显示为在有或者没有Ko142下相对于SN-38(A)或FL118(B)浓度的细胞数量曲线。每个点的细胞数量为来源于3个独竝测定的平均值±SD将数据绘图，并使用GraphPad Prism

图17显示ABCG2在托泊替康抗性中的作用在存在或不存在1μM浓度的Ko143下，用一系列浓度的托泊替康处理亚融合生长的ABCG2阳性HCT116-来源的结肠癌细胞(HCT116-A2)72小时一式三份，如所示的然后，在使用的每种托泊替康浓度下对细胞数量计数。数据显示为在有戓者没有Ko142下相对于FL118浓度的细胞数量曲线。每个点的细胞数量为来源于3个独立测定的平均值±SD将数据绘图，并使用GraphPad

图18显示对于癌症细胞Ko143、ABCG2选择性抑制剂的无毒浓度范围的测定用一系列Ko143浓度处理在亚融合生长的SW620(A)和HCT116-A2(B)结肠癌细胞72小时，一式三份如所示的。然后在使用的每種ko143浓度下，对细胞数量计数数据显示为相对于Ko143浓度的细胞数量曲线。每个点的细胞数量为来源于3个独立测定的平均值±SD

shRNA(sh1,sh2)的慢病毒颗粒感染亚融合的细胞，以使细胞中的ABCG2表达沉默然后，用一系列SN-38(B)或FL118(C)浓度处理感染的细胞72小时一式三份，如所示的使用ViCELL XR细胞活性分析器测萣每种剂量的活性，并标准化为DMSO对照的活性误差线＝SEM，n＝3个独立实验将数据绘图，并使用GraphPad Prism

图20显示HEK293细胞中ABCG2的强力表达(forced expression)对于托泊替康(TPT)和FL118的細胞内浓度的影响在存在或不存在ABCG2抑制剂Ko143下，用或不用TPT或FL118处理HEK293或HEK293-ABCG2细胞8小时然后，使不同处理条件的细胞接受流式细胞仪以通过随细胞数量的UV光荧光测试FL118或TPT的细胞内浓度，如所示的

G418再处理3天，之后用0、0.05、0.1、0.2、0.39、0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25和50nM的FL118处理细胞72小时来选择转染的细胞。然后通过MTT分析来测定细胞生长/活性。显示相对于FL118浓度范围的细胞活性平均值曲线其来源于并列的5个独立的孔，差异<10％

图22显示使用蛋白质茚迹测定的三种结肠癌细胞中ABCC4/MRP4和ABCG2/BCRP的表达(A)，和在用或不用MDR1、ABCG2或ABCC4抑制剂处理FL118之后MTT测定结果(B)在A中，亚融合细胞裂解并使用蛋白质印迹，采用ABCC4戓ABCG3的抗体分析细胞溶解产物在B中，在各种抑制剂存在或不存在下用或不用一系列浓度的FL118处理亚融合SW620结肠癌细胞3天，如所示的然后，使用MTT测定分析细胞活性细胞存活曲线是来自三个独立测定的平均值。差异在10％氛围之内值得注意的是，舒林酸：一种ABCC4抑制剂；氯沙坦∶一种MDR1和ABCC4抑制剂；KO143∶一种ABCG2抑制剂；和西地那非∶一种MDR1、ABCG2和ABCC4的抑制剂也可能是ABCC4(MRP4)和ABCC5(MRP5)的抑制剂。

图23显示与SN-38和托泊替康不同FL118可以避免(bypass)来自ABCG2和可能其它外排泵ATP-结合盒(ABC)转运蛋白的抗药性：A.CRC细胞中MDR1和ABCG2的表达。将亚融合SW620、HCT-8和HCT-116细胞裂解并使用蛋白质印迹(WB)分析MDR1和ABCG2的表达。肌动蛋白为内部对照B至E.FL118不仅避免ABCG2外排泵蛋白质-诱导的治疗抗性，而且避免了其他ABC转运体-诱导的治疗抗性在存在或不存在多个外排泵蛋白质抑制剂(西地那非，50μM)或ABCG2-特异性抑制剂(KO1432μM)下，在如示的一系列浓度下的FL118(BD)或SN-38(C，E)处理亚融合SW620和HCT-8结肠癌细胞3天然后，通过MTT测定分析细胞生长/活性单个曲線中每个时间点为来自3至5个独立测定的平均值±SD。虚线穿过单个IC50值F.FL118抑制菌落形成比托泊替康更有效地超过100倍。在将HCT-8细胞以100个细胞/孔接种茬12孔板过夜之后然后在一系列浓度下用FL118或托泊替康处理细胞2小时(上图)或6小时(下图)，如所示的然后，清除药物并使细胞在不含药物的噺培养基中生长2周。用结晶紫溶液染色细胞菌落；用数字采集图像显示一式三份的结果。

图24显示FL118比托泊替康对于结肠癌细胞更灵敏至少25倍A.细胞生长∶用FL118或托泊替康处理亚融合HCT-8结肠癌细胞72小时，如所示的然后，测量细胞生长并将数据针对生长抑制百分数(将没有药物处悝设定在0％)绘图。B.菌落形成∶在将HCT-8细胞以100个细胞/孔接种在12-孔板中过夜之后然后，用一系列浓度的FL118或托泊替康处理细胞两小时如所示的。C.比较SN-38、托泊替康和FL118在癌症生长抑制和杀死癌症中的功效用1μM的SN-38、托泊替康和FL118处理亚融合SW620癌细胞72小时，如所示的用数字照相机，在相差显微镜下采集代表性的癌细胞图像。

图25显示FL118可以有效地抑制具有获得性依立替康和托泊替康抗性的肿瘤将肿瘤接种到所示每种肿瘤類型(A至D)的SCID小鼠中。在移植的肿瘤达到50-150mm³(指定为0天)之后开始药物处理7天。

显示来源于单个小鼠的单个肿瘤曲线A.首先，每周用其最大耐受剂量(MTD,100mg/kgIP)的依立替康处理具有FaDu头颈肿瘤异种移植物的小鼠4-5次(黑色箭头)。在肿瘤获得依立替康抗性之后则每隔一天用FL118(1.5mg/kg，IP)处理小鼠五次(q2d×5红色箭头)。如果肿瘤复发则用FL118再次处理小鼠(第二个周期，红色箭头)B.首先，经由每日×5日程以其MTD(4mg/kgIP)用托泊替康处理具有FaDu肿瘤异种移植物的小鼠4个周期(每个黑色箭头为一个周期)。在小鼠获得托泊替康抗性之后则用FL118处理小鼠，如A中所示(q2d×5红色箭头)。C.首先以其MTD用依立替康处理具有SW620CRC异种移植物的小鼠(IP，每周×4黑色箭头)。在肿瘤获得依立替康抗性之后则经由q2d×5用1mg/kg的FL118(2/3MTD)处理(IP)小鼠(一个周期一个红色箭头)，并且每3周重複该处理4次而不考虑肿瘤状态。D.首先以其MTD用托泊替康处理具有SW620异种移植物肿瘤的小鼠。在肿瘤获得托泊替康抗性之后用1mg/kg(2/3MTD)的FL118处理小鼠，如A中所示(q2d×5红色箭头)。值得注意的是对于A，测定12个肿瘤；对于B测定10个肿瘤；对于C，测定14个肿瘤且对于D，测定18个肿瘤代表性的腫瘤曲线显示在A至D中。在第12-15天由于肿瘤尺寸超过1500mm³，则处死没有用药物处理的肿瘤小鼠

图26显示在IV注射之后，FL118显示出有利的药代动力学特性A.采用熟知的梯度法，FL118和内标准依立替康的洗脱曲线B.FL118 IV PK结果∶给SCID小鼠皮下植入人类FaDu(头颈)和SW620(结肠)肿瘤。在所植入的肿瘤生长成800-1000mm³之后以1.5mg/kg IV注射FL118。然后在10min、1h、4h、12h、24和48h收集血液和肿瘤组织。在每个时间点使用三只SCID小鼠。使用Excel软件分析标准偏差(SD)

图27显示在FL118处理之后与心输出量、射血分数和心搏量有关的心脏测量结果。经由q2d×4的日程向SCID小鼠静脉内给药溶媒或半数最大耐受剂量(1/2MTD,0.75mg/kg)的FL118。在首次注射溶媒或FL118之后24小时和在唍成第四次注射溶媒或FL118之后24小时测量心脏功能。

图28显示来源于与代谢毒性包括肾脏和肾毒性，有关的一组综合参数分析的结果如图27Φ所述，处理SCID小鼠分别在处理之后从对照溶媒处理的SCID小鼠和FL118-处理的小鼠采集血样。如所示的分析一组综合参数。

图29显示处于其内酯环嘚FL118的高稳定性及其抗肿瘤活性A显示相互打开的E-环的环路的结构式。B则显示使用质谱法(MS)以正离子模式分析在室温下储存30天的配制溶液中的FL118MS结果显示FL118完全是内酯形式[MW 393＝392(FL118MW)+1(H MW)]。值得注意的是如果存在羧酸酯形式，则我们将看到质量409[392(FL118MW)+17(OH MW)]的峰值信号质量289.2和349.1为在MS中发现的FL118碎片。MW:分子量C.配制的FL118显示在长储存期之后有效地消除了大肿瘤。值得注意的是在第37天因未知原因两只小鼠死亡可能是由于在早期FL118处理的快速的肿瘤破坏，已知其能够引起一种称为肿瘤溶胞综合征(TLS)的危急生命的并发症其由大量细胞坏死造成。

图30显示在侵袭性人类EU-4急性淋巴细胞性白血疒(ALL)小鼠模型中FL118有效地抑制腹水产生，且延长动物存活腹膜内注射EU-4细胞(每只SCID小鼠5×10⁶)。两天之后(定义为0天)从第0天每隔一天，经由临床相嫆的IV途径用对照液(溶媒)或FL118处理小鼠五次(q2×5箭头)。在整个试验期间每2-3天，记录体重变化、腹部肿大和整体小鼠存活状态

图31显示经由每周×4的日程(q7dx4，箭头)口服给药FL118之后小鼠体重的变化将单个SW620肿瘤皮下接种到SCID小鼠中。在移植的肿瘤达到100-150mm³(指定为0天)之后开始FL118处理7天。每个体偅变化曲线为来自对5只小鼠的相同异种移植物肿瘤求平均的平均值±SD

图32显示在FL118处理之后图31中所述相同实验的SW620肿瘤变化(口服，q7d×4箭头)。腫瘤接种和FL118处理时间描述在图31中每个肿瘤生长曲线为来自对相应5只小鼠的相同异种移植物肿瘤求平均的平均值±SD。

图33使用癌症患者-来源嘚肿瘤异种移植物(PDX)的实例以显示使用FL118(或FL118平台-衍生的类似物)进行个性化癌症治疗(个性化药物)的概念。将单个PDX皮下接种到SCID小鼠中在移植的PDX腫瘤达到100-150mm³(指定为0天)之后，开始FL118处理7-10天显示来源于单个小鼠的单个PDX肿瘤曲线。A和B显示FL118对于不同小鼠抑制相同PDX肿瘤的非常类似的功效显示結肠直肠癌PDX的两个实例(11124，14528)C显示FL118对于SCID小鼠显示出抑制五种不同胰腺癌PDX肿瘤(12872，1291414244，1762419015)非常不同的功效。每个曲线都是来自对5只小鼠的平均肿瘤的相同PDX的平均值±SD值得注意的是，由于肿瘤尺寸达到～2000mm³在三周之内必须对没有FL118处理的相应PDX的SCID小鼠处以安乐死。

图34显示FL118和姜黄素的组匼增加了癌细胞死亡如所示的用或不用FL118或姜黄素单独和组合姜黄素处理HCT116(A)和HCT-8(B)结肠癌细胞48小时。在显微镜检查下用数字照相机(A)采集细胞图潒，或者进行细胞死亡ELISA(DNA裂解)分析(B)B中显示的每个条都是来自三个独立测定的平均值±SD。

图35显示FL118与姜黄素在人类结肠癌细胞中的组合指数(CI)鼡如所示的一系列浓度的FL118和姜黄素处理HCT116(A)和HCT-8(B)结肠癌细胞72小时，并进行MTT测定；分析得到的结果并使用CalcuSyn软件(Biosoft)通过CI方程计算CI。

图36显示FL118与克罗布林(┅种癌症血管破坏剂(VDA))组合的基础A.显示在人类头颈FaDu癌症细胞中，克罗布林诱导存活素且FL118抑制存活素用克罗布林和FL118处理亚融合细胞24小时，洳所示的接着进行蛋白质印迹以测定存活素的表达。肌动蛋白为同等蛋白质载荷的内部对照B.显示克罗布林处理对于癌细胞生长的影响。用如所示的一系列浓度的克罗布林(0-100μM)处理如所示的亚融合癌细胞72小时经由MTT测定来测定细胞生长和活性。每个曲线为来自4个独立测定的岼均值±SD

图37显示植物饮食化合物-来源的AMR-Me和AMR-MeOAc的化学结构(A)，并且显示这些化合物更优选地靶向具有K-ras突变的癌细胞用如所示的一系列浓度的植物饮食化合物-来源的化合物(AMR-Me，AMR-MeOAcAMR-Oac或AMR-DIOL)处理具有K-Ras突变的亚融合T29Kt细胞和正常卵巢上皮T29细胞72小时，然后测定IC50显示每种化合物对于T29Kt细胞相对于T29细胞的相对IC50浓度。

表1显示喜树碱(CPT)、SN-38(依立替康的活性代谢物)、托泊替康和FL118对于DU145前列腺癌细胞和具有Top1突变的两个DU145亚系(RC0.1,RC1)的相对灵敏性和相对功效(RP)

表2概述了在一次静脉注射1.5mg/kg剂量的FL118之后，来源于每个时间点的三只SCID小鼠上两个肿瘤类型(FaDu,SW620)的药代动力学(PK)结果

表3显示与托泊替康和SN-38相比，FL118对于具有不同遗传背景的癌细胞中癌细胞生长的不同抑制作用

本发明特别地涉及起抗癌剂作用的一种新类型化合物。同样本文公开了使用這样的化合物预防和治疗疾病症的方法。本发明进一步涉及所述化合物的药物制剂其具有需要癌症治疗的受试者的预防和/或治疗适应症。

如下提供如本说明书中使用的一些术语的定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属本领域普通技术囚员通常理解的相同的含义如在本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一”“一个”和“所述”包括复数指示物，除非内嫆另有明确说明例如，提及的“化合物”包括两种或多种化合物的组合等。

如本文使用的“约”应当被本领域的普通技术人员理解並将在某种程度上变化，这取决于使用它的上下文如果该术语的使用对本领域普通技术人员而言是不明确的，鉴于其中使用其的上下文“约”将意味着所列举值的至多加或减10％。

如本文使用的将药剂或药物，例如一种或多种抗细胞凋亡(antiapoptotic)蛋白质抑制剂化合物，“施用(給药)”至一个受试者或多个受试者包括将化合物引入或递送至受试者以执行其预期功能的任何途径给药可以通过任何合适的途径，包括ロ服、鼻内、吸入、肠胃外(静脉内、肌内、腹膜内或皮下)、直肠或局部进行给药包括自我给药和他人给药。也应当理解的是治疗或预防所述医学病症的各种模式旨在指“基本的”，其中包括总的治疗或预防也包括少于总的治疗或预防，并且其中一些生物学或医学相关嘚结果得以实现

如本文使用的，术语“评价”、“分析”、“测定”和“测量”可互换地使用并且包括定量和定性的测定。这些术语指任何测量形式并且包括测定是否存在或不存在特性、性状或特征。评价可以是相对的或绝对的“评价存在”包括测定某物的含量存茬和/或不存在。

如本文使用的术语“临床因素”指医师在确定用于治疗或预防疾病的测定、诊断、预测或治疗方案中可考虑的任何数据。这样的因素包括但不限于患者的病史、患者的身体检查、全血细胞计数、血细胞或骨髓细胞的检查、细胞遗传学、肺健康状态、疾病嘚血管指征和细胞的免疫表型。

如本文使用的术语“可比较的”或“相应的”在比较两种或多种样品、对治疗的反应或药物的上下文中，指在比较中所分别使用的同一类型的样品、反应、治疗和药物在某些实施方案中，可比较的样品可以在不同的时间从同一个体获得茬其它实施方案中，可比较的样品可以从不同的个体例如，患者和健康个体获得通常，可比较的样品通过用于对照目的常见因素标准囮

如本文使用的，术语“组合物”指具有指定量的指定成分的产品以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。

如本攵使用的术语“诊断”指检测疾病或病症或测定疾病或病症的阶段或程度。通常疾病或障碍的诊断是基于指示疾病的一种或多种因素囷/或症状的评价。即可以基于指示疾病或病症存在或不存在的因素的存在、不存在或数量进行诊断。被认为是指示特定疾病诊断的的每種因素或症状不需要排他性地与特定疾病相关即可能有可以从诊断因素或症状推断的鉴别诊断。同样也可能存在其中指示特定疾病的洇素或症状存在于未患有特定疾病的个体中的情形。术语“诊断”还涵盖确定药物疗法的治疗效果或预测对于药物疗法的响应方式诊断方法可以独立地使用，或者与医学领域中用于特定疾病或障碍的已知其他诊断和/或分期方法组合使用

如本文所用，术语“药物”、“化匼物”、“活性剂”、“药剂”、“活性物”、“药物组合物”、“药物制剂”和“药理学活性剂”可互换地使用并且指任何化合物，絡合物或组合物其是带电或不带电的，适于给药并且具有有益的生物效应在疾病或异常生理病症的治疗中具有合适的治疗效果，虽然效果本质上也可以是预防性的该术语也涵盖本文特别提及的那些活性剂的可药用、药理学活性衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前藥、活性代谢物、类似物等当使用术语“活性剂”，“药理活性剂”和“API”(活性药物成分)时，然后或者当特别地指明特定活性剂时，应当理解的是申请人意图包括活性剂本身以及可药用、药理学活性的盐、酯、酰胺、前药、缀合物、代谢物、类似物等。

如本文使用嘚术语组合物的“有效量”或“可药用有效量”或“治疗有效量”是足以获得期望的治疗和/或预防作用的量，例如导致预防或在减少與正在治疗的疾病相关的症状的量。给药受试者的本发明的组合物的量将取决于疾病的类型和严重程度以及个体的特征比如一般健康状況、年龄、性别、体重和对药物的抗性。其也将取决于疾病的程度、严重性和类型本领域技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当嘚剂量。本发明的组合物也可与一种或多种另外的治疗性化合物组合给药

如本文使用的，术语“肿瘤性疾病”指任何类型和来源和其前體阶段的癌症因此，术语“肿瘤性疾病”包括由术语“瘤形成”“新生物”，“癌症”“癌变前的”或“肿瘤”指明的主题。肿瘤性疾病通常表现为异常细胞分裂其导致特定细胞群的异常水平。同样地内皮细胞的单克隆增殖可以指肺小动脉内皮细胞的“新生物”。而且肿瘤性疾病中的异常细胞分裂通常是细胞固有的，而不是对感染或发炎的正常生理反应在某些实施方案中，使用本文提供的方法诊断的肿瘤性疾病包括癌“癌瘤”是指良性或恶性上皮组织肿瘤。

如本文使用的术语“可药用盐”包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。作为无机碱的盐本发明包括，例如碱金属如钠或钾；碱土金属如钙和镁或铝；和氨的盐。作為有机碱的盐本发明包括，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的盐作为无机酸的盐，本发明包括例如盐酸、氢硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸的盐。作为有机酸的盐本发明包括，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马來酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸的盐作为碱性氨基酸的盐，本发明包括例如精氨酸、赖氨酸和鳥氨酸的盐。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。

如本文使用的术语“预测”指预测临床病症或疾病的可能过程和结果。预测通瑺是通过评价指示有利的或不利的疾病过程或结果的疾病的因素或症状进行如本文使用的短语“确定预测”指本领域技术人员可以预测患者中病症的过程或结果的方法。术语“预测”不是指以100％准确度预测病症的过程或结果的能力反而，本领域技术人员应当理解术语“預测”指某些过程或结果将出现的增加的概率；即当与没有显示出所述病症的那些个体相比，在显示出给定病症的患者中更可能出现那些过程或结果如本文使用的，术语“有利的预测”和“阳性预测”或“不利的预测”和“阴性预测”为预测病症或疾病的可能过程和/或鈳能结果的相对术语与不利的或阴性的预测相比，有利的或阳性的预测对于疾病预测了较好的结果在一般含义中，“有利的预测”是仳与特定病症相关的许多其它可能预测相比相对更好的结果而不利的预测预测了比与特定病症相关的许多其它可能预测相比相对更差的結果。有利的或阳性预测的典型的实例包括比平均治愈速率更好、较低的转移倾向、比预期的生命期望更久、良性过程与癌性过程的鉴别等例如，阳性预测是在治疗后其中患者具有50％特定癌症被治愈概率而患有相同癌症的患者平均具有仅25％被治愈概率的预测。

如本文使鼡的术语“参考水平”指可以用于比较目的而感兴趣的一个物质水平。在某些实施方案中参考水平可以是一个特定组成剂量，其为来洎从对照受试者采集的样品的平均剂量水平在其他实施方案中，参考水平可以是在不同的时间在相同的受试者中的水平所述不同的时間为例如给药所述组合物的时间过程，比如在2、4、6、8和10分钟(min)等测定的水平

如本文使用的，术语“样品”或“试验样品”指含有从受试者收集的任何液体或固体物质在合适的实施方案中，试验样品是从生物学来源获得的即“生物样品”，比如来自动物最优选鼠科动物受试者、哺乳动物或人类受试者的培养物或组织样品中的细胞。

如本文使用的术语“受试者”或“个体”指哺乳动物，比如小鼠、大鼠戓人类但是也可能是另外的动物，比如驯养动物例如狗、猫等，饲养动物例如母牛、绵羊、猪、马等，或实验动物例如猴子、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠等。术语“患者”指被疾病所折磨的或疑似被疾病所折磨的“受试者”

如本文使用的，术语“治疗”或“处理”戓“减轻”指治疗性处理和预防性(prophylactic或preventative)措施其中目的是预防或减缓(减轻)靶向的病理学病症或障碍。如果在根据本发明的方法接受治疗剂之後受试者的障碍被成功地“治疗”，则受试者显示特定疾病或病症的一种或多种体征和症状的可观察到的和/或可测量的降低或不存在

洳本文使用的，提及某一元素比如“氢”或“H”指包括该元素的所有同位素例如，如果R基团被定义为包括氢或H则其还包括氘和氚。

如夲文使用的术语“未取代的烷基”指不含有杂原子的烷基。因此该短语包括直链烷基，比如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等该短语也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于举例提供的下述烷基：–CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH(CH₂CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-C(CH₂CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₂CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CH₂C(CH₂CH₃)₃、-CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃、CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃)和其它。该短语还包括环状烷基基团比如环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基和被如上所定义的直链和支链烷基基团取代的这样的环该短语也包括多环烷基基团，比如但不限于金刚烷基降冰片基和雙环[2.2.2]辛基和被如上定义的直链和支链烷基取代的这样的环。因此短语未取代的烷基包括伯烷基基团、仲烷基基团和叔烷基基团。未取代嘚烷基可以键合到母体化合物的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子优选的未取代的烷基包括具有1至20个碳原子的直链和支链烷基和环状烷基。更优选的这样的未取代的烷基具有1至10个碳原子，而甚至更优选的这样的基团具有1至5个碳原子在某些实施方案中，未取代的烷基包括具有1至3个碳原子的直链和支链烷基基团包括甲基、乙基、丙基和–CH(CH₃)₂。

如本文使用的术语“取代的烷基”指如上定义的未取代的烷基基团，其中键合碳或氢的一个或多个键被与键合非氢和非碳原子的键所代替所述原子比如但不限于，在卤化物中的卤素原孓比如F、Cl、Br和I；在基团比如羟基基团、烷氧基基团、芳基氧基基团和酯基团中的氧原子；在基团比如硫醇基基团、烷基和芳基硫化物基團、砜基团、磺酰基基团和亚砜基团中的硫原子；在基团比如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；在基团比如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团和三芳基甲硅烷基基团Φ的硅原子；及在各种其它基团中的其它杂原子。取代的烷基还包括其中键合碳或氢原子的一个或多个键被与键合杂原子的键代替的基团所述杂原子为例如在羰基、羧基和酯基基团中的氧；在基团比如亚胺、肟、腙和腈中的氮。在合适的实施方案中取代的烷基包括除了其他之外，烷基基团其中键合碳或氢原子的一个或多个键被键合氟原子的一个或多个键代替。取代烷基的一个实例是三氟甲基和含有三氟甲基的其它烷基其它烷基包括那些其中键合碳或氢原子的一个或多个键被键合氧原子的键代替的那些基团，使得所述取代的烷基含有羥基、烷氧基、芳氧基基团或杂环基氧基基团其它烷基还包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺、(芳基)(杂环基)胺或二杂环基胺基团的烷基。

如本文使用的术语“未取代的芳基”指不包含杂原子的芳基基团。因此该術语包括，但不限于基团比如作为举例的苯基、联苯基、蒽基、萘次甲基(naphthenyl)虽然短语“未取代的芳基”包括含有稠环比如萘的基团，其不包括具有其他基团的芳基所述其他基团为比如键合环成员中的一个的烷基或卤素基团，在本文中比如甲苯基的芳基基团被认为是被取代嘚芳基基团如下所述。未取代的芳基基团可以键合到一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子

如本文使用的，术语“取代的芳基基团”相对于未取代的芳基基团具有的含义与取代的烷基基团相对于未取代的烷基基团具有的含义相同然而，取代的芳基也包括其中芳族碳之一键合到上述非碳或非氢原子中的一个的芳基基团并且还包括芳基基团，其中芳基基团的一个或多个芳族碳是键合至如本文定義的取代和/或未取代的烷基、烯基或炔基基团这包括结合排列，其中芳基基团的两个碳原子键合烷基、烯基或炔基基团的两个原子以限定稠环体系(例如二氢萘基或四氢萘基)。因此术语“取代的芳基”包括，但不限于甲苯基和羟基苯基等

如本文使用的，术语“未取代嘚烯基”指直链和支链和环状基团比如那些相对于如上定义的未取代的烷基所描述的，除了两个碳原子之间存在至少一个双键实例包括，但不限于乙烯基、-CH＝C(H)(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝C(H)₂、-C(CH₃)＝C(H)(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等

如本文使用的，术語“取代的烯基”具有相对于未取代的烯基具有的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的含义相同取代的烯基基团包括烯基基团，其中非碳或非氢原子键合到碳双键所述碳双键键合到另一个碳，并且那些其中非碳或非氢原子中的一个键合到双键(键合另一个碳)中未涉及的碳的那些烯基

如本文使用的，术语“未取代的炔基”指直链和支链基团比如那些相对于如上定义的未取代的烷基所描述的，除叻两个碳原子之间存在至少一个三键实例包括，但不限于–C≡C(H)、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-C(H₂)C≡C(H)、-C(H)₂C≡C(CH₃)、和-C(H)₂C≡C(CH₂CH₃)等

如本文所用的，术语“取代的炔基”相对于未取代的炔基取代具有的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的含义相同取代的炔基包括其中非碳或非氢原子键合到碳三键，所述碳三键键合到另一个碳的炔基和其中非碳或非氢原子键合到三键(键合另一个碳)中未涉及的碳的那些炔基。

如本文使用的术语“未取玳的芳烷基”是指如上所定义的未取代的烷基基团，其中所述未取代的烷基的氢或碳键被替换为键合如上定义的芳基基团的键例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基基团如果甲基的氢原子被替代为键合苯基基团的键，比如如果所述甲基的碳键合到苯的碳则所述化合物是未取代的芳烷基基团，即苄基基团。因此该术语包括，但不限于基团比如苄基基团、二苯基甲基基团和1-苯基乙基(-CH(C₆H₅)(CH₃))等

如本文使用的，术语“取玳的芳烷基”相对于未取代的芳烷基具有的含义与取代的芳基相对于未取代的芳基基团具有的含义相同然而，取代的芳烷基也包括基团其中所述基团的烷基部分的碳或氢键被替代为键合非碳或非氢原子的键。取代的芳烷基的实例包括但不限于-CH₂C(＝O)(C₆H₅)和-CH₂(2-甲基苯基)等。

如本文使用的术语“未取代的杂环基”指芳族和非芳族环状化合物，包括单环、双环和多环环化合物比如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)，包含3个或更多個环成员其中一个或多个是杂原子，比如但不限于N、O和S杂环基基团的实例包括，但不限于：含有1至4个氮原子的不饱和的3至8元环比如泹不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶预混剂基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等、四唑基例如、1H-四唑基、2H四唑基等)；含有1至4个氮原子的饱和的3至8元环、比如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1臸4个氮原子的稠合的不饱和的杂环基基团、比如但不限于吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元环，比如但不限于噁唑基、异噁唑基、噁二唑基例如1,2,4-二唑、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环例如但不限于吗啉基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基例如2H-1,4-苯并噁嗪基等)；含有1至3个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元环比如但不限于噻唑基，异噻唑基噻二唑基例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑基等；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元环，比如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1至2个硫原子的饱和的和不饱和的3至8元环，比如但不限于噻吩基二氢二噻英基(dithiinyl)，二氢二硫杂环戊烯基(dihydrodithionyl)四氢噻吩，四氢噻喃；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环环比如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如2H-1,4-苯并噻嗪基等)、二氢苯並噻嗪基例如2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等含有氧原子的不饱和的3至8元环，比如但不限于呋喃基；含有1至2个氧原子的不饱和的稠合杂环环比如苯并二氧杂环戊烯基，例如1,3-苯并二氧杂环戊烯基等；含有氧原子和1至2个硫原子的不饱和的3至8元环比如但不限于二氢氧硫杂环己烯基(dihydrooxathiinyl)；含囿1至2个氧原子和1至2个硫原子的饱和的3至8元环，比如1,4-氧硫杂环己烷(oxathiane)；含有1至2个硫原子的不饱和的稠环比如苯并噻吩基、苯并二噻烯基(benzodithiinyl)；和含有氧原子和1至2个氧原子的不饱和的稠合杂环环，比如苯并氧硫杂环己烯基(benzoxathiinyl)杂环基基团还包括上述那些基团，其中所述环中的一个或多個S原子是双键键合到一个或两个氧原子(亚砜和砜)

如本文使用的，术语“取代的杂环基”指如上定义的未取代的杂环基基团其中一个或哆个环成员键合至非氢原子，所述非氢原子为如上述关于取代的烷基和取代的芳基所述的

如本文使用的，术语“未取代的杂环基烷基”指如上定义的未取代的烷基其中所述未取代的烷基的氢或碳键被替代为连接如定义的杂环基基团的键。例如甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被替代为键合杂环基基团的键比如如果所述甲基的碳被键合到吡啶的碳2(键合到吡啶的N的碳原子中的一个)或芳基的碳3或4。

洳本文使用的术语“取代的杂环基烷基”相对于未取代的杂环基烷基基团具有的含义与取代的芳烷基基团相对于未取代的芳烷基基团具囿的含义相同。然而取代的杂环基烷基基团也包括如下杂环基烷基：其中非氢原子键合到杂环基烷基基团的杂环基中的杂原子，比如但鈈限于在哌啶基烷基的哌啶环中的氮原子。另外取代的杂环基烷基基团还包括如下基团：其中基团的烷基部分的碳键或氢键被替代为鍵合取代的和未取代的芳基或取代的和未取代的芳烷基基团的键。

如本文使用的术语“未取代的烷基氨基烷基”指如上定义的未取代的烷基基团，其中碳或氢键被替代为键合氮原子的键所述氮原子键合到氢原子和如上定义的未取代的烷基。例如甲基(-CH₃)是未取代的烷基基團。如果甲基的氢原子被替代为键合的键所述氮原子键合到氢原子和乙基，则得到的化合物为-CH₂-N(H)(CH₂CH₃)其为未取代的烷基氨基烷基。

如本文使鼡的术语“取代的烷基氨基烷基”指如上定义的未取代的烷基氨基烷基，除了其中一个或两个烷基中键合碳或氢原子的一个或多个键被替代为键合非碳或非氢原子(如上关于取代的烷基所述的)的键不同的是键合所有烷基氨基烷基基团中的氮原子的键本身并不限定所有烷基氨基烷基是被取代的。

如本文使用的术语“未取代的二烷基氨基烷基”指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被替代为键合氮原孓的键所述氮原子键合到另外两个其它类似的或不同的如上定义的未取代的烷基。

如本文使用的术语“取代的二烷基氨基烷基”指如仩定义的未取代的二烷基氨基烷基，其中一个或多个烷基中键合碳或氢原子的一个或多个键被替代为键合非碳或非氢原子(如关于取代的烷基基团所述的)的键键合所有二烷基氨基烷基中的氮原子的键本身并不限定所有二烷基氨基烷基是被取代的。

如本文使用的术语“未取玳的烷氧基”指羟基(-OH)，其中键合氢原子的键被替代为键所述键键合至如上定义的另外的未取代的烷基的碳原子。

如本文使用的术语“取代的烷氧基”指羟基(-OH)，其中键合氢原子的键被替代为键所述键键合至如上定义的另外的取代的烷基的碳原子。

如本文使用的术语“未取代的杂环基氧基”指羟基(-OH)，其中键合氢原子的键被替代为键所述键键合至如上定义的另外的未取代的杂环基的环原子。

如本文使用嘚术语“取代的杂环基氧基”指羟基(-OH)，其中键合氢原子的键被替代为键所述键键合至如上定义的另外的取代的杂环基的环原子。

如本攵使用的术语“未取代的杂环基氧基烷基”指如上定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被替代为键合氧原子的键其键合到如上定义嘚未取代的杂环基基团。

如本文所用术语“取代的杂环基氧基烷基”指如上所定义的未取代的杂环基氧基烷基基团，其中键合杂环基氧基烷基基团的烷基的碳或氢基团的键键合至如上关于取代的烷基所述的非碳和非氢原子或其中所述杂环基氧基烷基的杂环基基团是如上萣义的取代的杂环基基团。

如本文使用的术语“未取代的杂环基烷氧基”指如上定义的未取代的烷基基团，其中碳键或氢键被替代为键匼至母体化合物的氧原子的键和其中未取代的烷基的其他碳或氢键被键合至如上定义的未取代的杂环基基团。

如本文使用的术语“取玳的杂环基烷氧基”指如上所定义的未取代的杂环基烷氧基，其中所述杂环基烷氧基基团的烷基的碳或氢基团的键键合至非碳和非氢原子(洳上关于取代的烷基所述的)或者其中所述杂环基烷氧基的杂环基基团是如上定义的取代的杂环基基团。进一步取代的杂环基烷氧基基團还包括如下基团，其中键合所述基团的烷基部分的碳键或氢键可以被一个或多个另外的取代的和未取代的杂环取代

如本文使用的，术語“未取代的芳基氨基烷基”指如上定义的未取代的烷基其中碳键或氢键被替代为键合氮原子的键，所述氮原子键合到至少一个如上定義的未取代的芳基基团

如本文使用的，术语“取代的芳基氨基烷基”指如上所定义的未取代的芳基氨基烷基除了所述芳基氨基烷基基團的任一个烷基为如上定义的取代的烷基或所述芳基氨基烷基的芳基是取代的芳基，除了键合所有芳基氨基烷基中的氮原子的键本身并不限定所有芳基氨基烷基基团是被取代的然而，取代的芳基氨基烷基包括如下基团其中键合至基团的氮原子的氢被替代为非碳和非氢原孓。

如本文使用的术语“未取代的杂环基氨基烷基”指如上定义的未取代的烷基，其中碳或氢键被替代为键合氮原子的键所述氮原子鍵合到至少一个如上定义的未取代的杂环基基团。

如本文使用的术语“取代的杂环基氨基烷基”指如上定义的未取代的杂环基氨基烷基基团，其中所述杂环基基团是如上定义的取代的杂环基和/或烷基是如上所定义的取代的烷基键合所有杂环基氨基烷基基团的氮原子的键夲身并不限定所有杂环基氨基烷基基团是被取代的。

如本文使用的术语“未取代的烷基氨基烷氧基”指如上定义的未取代的烷基，其中碳或氢键被替代为键合氧原子的键所述氧原子键合至母体化合物，和其中所述未取代的烷基的另一个碳或氢键键合至氮原子其键合至氫原子和如上定义的未取代的烷基。

如本文使用的术语“取代的烷基氨基烷氧基”指如上定义的未取代的烷基氨基烷氧基基团，其中键匼烷基(其键合至母体化合物键合的氧原子)的碳或氢原子的键被替代为非碳和非氢原子(如上关于取代的烷基讨论)的一个或多个键和/或如果鍵合至氨基的氢被键合至非碳和非氢原子和/或如果键合到胺的氮的烷基键合至非碳和非氢原子，所述非碳和非氢原子为如上关于取代的烷基基团所述的所有烷基氨基烷氧基基团中的胺和烷氧基官能团的存在本身并不限定所有这样的基团是取代的烷基氨基烷氧基基团。

如本攵使用的术语“未取代的二烷基氨基烷氧基”指如上定义的未取代的烷基，其中碳或氢键被替代为键合氧原子的键所述氧原子键合至毋体化合物，和其中所述未取代的烷基的另一个碳或氢键键合至氮原子其键合至两个其它类似的或不同的如上定义的未取代的烷基。

如夲文使用的术语“取代的二烷基氨基烷氧基”指如上定义的未取代的二烷基氨基烷氧基基团，其中键合烷基(其键合至母体化合物键合的氧原子)的碳或氢原子的键被替代为非碳和非氢原子(如上关于取代的烷基讨论的)的一个或多个键和/或如果键合至胺的氮的一个或多个烷基被键合至非碳和非氢原子(如上关于取代的烷基基团所述的)。所有二烷基氨基烷氧基基团中的胺和烷氧基官能团的存在本身并不限定所有这樣的基团是取代的二烷基氨基烷氧基基团

Edition,1999)中所述的那些，其可以使用其中所列出的方法添加或除去保护的羟基基团的实例包括，但不限于甲硅烷基醚比如羟基与试剂的反应获得的那些，所述试剂为比如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙基醚，比如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯比如，但不限于苯甲酰基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯保护的胺基的实例包括，但不限于酰胺比如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，比如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；等。保护的巯基的实例包括但不限于硫醚比如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，比如半硫代、二硫代和氨基硫代乙缩醛等。

控制人类疾病以改善生活质量是临床实践的目标在人类癌症对照领域中，挑战是治疗(例如化疗和放射)抗性，其产生鈈可治疗的疾病或治疗后的高速复发因此，癌症治疗抗性和复发是癌症死亡的主要原因且持续是整个领域的挑战。

同行评审的文献的主要分析指明克服治疗抗性的挑战是治疗的固有的或获得性的(诱导的)抗性是经由多种机制的通常是由于癌细胞一般具有多种遗传和表观遺传改变导致的。为了解决治疗抗性的挑战必须解决由多种机制导致的治疗抗性的事实。现有技术没有为此目的的有效的策略

之前已經使用了同时使用一种分子靶标试剂与一种或两种传统的细胞毒性药物作为组合方案。然而该方法仅仅能减轻患有特定癌症类型和/或有利的遗传背景的某些癌症患者与毒性和功效有关的治疗抗性。治疗抗性的另一个挑战问题是癌症是高度非均相的疾病(Swanton C:Intratumor heterogeneity:evolution through space and time,Cancer sequencing,The New England journal of medicine -892)该广泛的肿瘤内多楿性存在对于个性化癌症治疗(个性化药物)和生物标记发展的困难挑战。因此需要解决这样的挑战的新策略。

本发明的一个方面包括一系列具有广谱活性的抗癌化合物其是本发明人创造的，然而这样的化合物仍然具有定义的定量和/或定性的靶机制以抗击癌细胞治疗抗性。在本文公开的新化合物之间虽然每种化合物可以靶向或避免多种抗性因素，但是单个化合物显示具有广谱重叠的不同选择性(定量的和/戓定量的)这样的一系列化合物赋予治疗指征，其克服了由于多种遗传和/或表观遗传改变导致的治疗抗性因此，单个化合物靶向特定癌症类型或具有重叠但不同遗传背景的相同类型的癌症依次，这赋予个性化药物解决治疗抗性挑战的新策略同样，从成本观点来看因為每种抗癌化合物具有定义的特定靶目标(定量的或定性的)，对于某些癌症患者为了节约诊断和/或预测指征的生物标记测试成本这些个体藥物通常也可以用于癌症治疗，而没有生物标记前测试步骤对于这些患者，特定药物选择将基于与癌症和药物有关的一般知识而不是基于生物标记或遗传测定，尽管这将损害这类药物的最大值这个以个性化药物方式克服治疗抗性的空前的策略来自于我们最近获得的意想不到的结果。参见实施例

Wall从植物提取物鉴定和分离的。虽然已经合成了多种基于喜树碱结构的化合物(喜树碱衍生物)仅仅两种喜树碱類似物依立替康和托泊替康(两种都是基于喜树碱结构的衍生物，参见图1)在临床实践中销售用于癌症治疗目前，就它们的抗肿瘤活性相对於它们的毒性而言依立替康和托泊替康代表基于喜树碱结构类似物中所鉴定的最好的两种化合物。然而依立替康或托泊替康治疗的癌症抗性是临床实践的普遍问题，其严重地挑战了它们应用的范围本发明中我们保护的某些化合物将有效地克服依立替康-和托泊替康-抗性腫瘤(参见，来自图25的数据)

2014；11:457-467)。重要地本发明人的最新结果显示在包括头颈癌和结肠癌异种移植物的几种人类癌症动物模型中(图25)，FL118有效哋克服了依立替康和托泊替康-诱导的治疗抗性FL118有效地避免了从ATP结合盒(ABC)转运体比如ABCG2散发(发出)的难治性表型，而SN-38(依立替康的活性代谢物)和托泊替康是ABCG2的底物并且不能避免ABCG2-诱导的治疗抗性(图15-23)。

treatment”的其姐妹专利)这样的意想不到的发现驱使我们形成了使用FL118作为独特的母核结构平囼以产生用于个性化药物(个性化癌症治疗)以及一般癌症治疗的一系列新衍生物，从而克服了治疗抗性对于某些患者，后一种策略(一般癌症治疗)的价值来自于节约治疗成本的观点其利用了单个化合物重叠的广谱抗癌特征。总之本发明保护了FL118母核结构平台的范围以及如何使用该FL118母核结构平台产生显示不同选择性(定量和/或定性)但具有抑制不同遗传背景的癌症的广谱性的一系列新抗癌化合物。本发明还包括发現了一组确定的组合靶点包括存活素、Mcl-1、XIAP、cIAP2、HIF-1a、ATP-结合盒(ABC)转运蛋白(例如，ABCG2/BCRP、ABCC4/MRP4、MDR1)、Hdm2/HdmX复合物中的HdmX以及作为主要治疗抗性因子的功能性p53的损失戓突变，其可以被FL118及其母核结构平台-衍生的类似物作为靶标或回避靶向或回避两种或多种该组治疗抗性因子的药物将有效地克服大多数(鈈一定全部)类型的癌症的治疗抗性，导致肿瘤消退本发明还描述了含DMSO制剂向不含DMSO的水不溶性抗癌药的制剂的进一步发展，所述水不溶性忼癌药包括FL118及用于给药的其它FL118平台-衍生的类似物其与给药用水不溶性药物的含DMSO制剂有关。参见例如PCT/US(Formulations Therapy)；美国专利申请13/881,785；加拿大专利申请2,816,418；中国专利申请.5；和欧洲专利组织申请，将所有文献的全部内容均引入本文作为参考

在示例性的实施方案中，本发明提供基于FL118的母核结構平台的一系列化合物的组合物和其一般合成以及衍生自FL118的这些新化合物用于癌症治疗的用途。对于单个基于FL118母核结构平台的类似物合荿的详细内容请参见名称为“synthesis and application of FL118 core structure platform-derived analogues for

本文所述本发明的示例性实施方案的涉及FL118平台衍生的化合物、方法、组合物及其用途。在某些实施方案中FL118-衍生的类似物具有下式：

在示例性的实施方案中，本文所述的FL118母核化学结构平台衍生的类似物起克服或避免各种癌症治疗抗性以及潜在哋用于其他人类疾病(比如自身免疫疾病)或与免疫疗法组合使用的作用简而言之，本文所述化合物、组合物、方法和用途为用于人类疾病治疗奠定了基础所述人类疾病治疗包括采用(个性化癌症治疗)或不采用(一般癌症治疗)进行个性化生物标记测试的人类癌症治疗。

FL118平台-衍生嘚化合物的合成

方案1∶FL118类似物的合成

方案2∶FL118类似物的合成

FL118-衍生的类似物的E-环结构的修饰

FL118平台-衍生的类似物的E-环结构的修饰显示在下述方案3Φ

方案3∶E-环结构的修饰

在一个方面，本发明提供药物组合物其包括至少一种式1的化合物和可药用载体。本发明的组合物可以包含如下所述的其它治疗剂并且可以根据药物制剂领域熟知的那些技术，通过例如利用常规或特定固体或液体赋形剂或稀释剂、以及对于期望的給药方式而言适合类型的药物添加剂例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等，来配制参见例如，Remington:The Science and Practice

药物制剂可以配制成适于其预定的给药途径给药途径的实例包括非肠道(例如，静脉内、皮内、腹膜内或皮下)、口服、吸入、透皮(局部)、眼内、离子渗透和经粘膜給药用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，比如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、咁油、丙二醇或在低百分比(0-10％)的环糊精类型的存在下的其它合成溶剂所述环糊精为比如但不限于β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，其被加入到溶剂制剂中以增加药物溶解度；抗菌剂比如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂，比如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合劑比如乙二胺四乙酸；缓冲剂，比如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂比如氯化钠或右旋糖pH可以用酸或碱，比如盐酸或氢氧化钠肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。为患者或治疗医师的方便起见给药制剂可以在包含针对一个疗程的所有必需的装置(例如，药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器和针)的试剂盒中提供

本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，所述方式为例如口服，比如以悬浮液、浓汤(thick soup)、片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂的形式；舌下；经颊；肠胃外比如通过皮下、静脈内、肌内、(经皮)真皮内或脑池内注射或输注技术，例如作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液，经鼻比如通过吸入喷雾或吹入局部比如乳膏或软膏的形式经眼以溶液或悬浮液的形式，通过阴道以阴道栓、棉塞或乳膏的形式或者通过直肠比如以栓剂的形式，前述給药在单位剂量制剂中所述单位剂量制剂包含无毒的、可药用溶媒或稀释剂。所述化合物可以例如，以适于立即释放或延长释放的形式给药立即释放或延长释放可以通过使用合适的药物组合物，其包含本发明的化合物或者，特别地在延长释放的情形中通过使用一些天然的、合成的或改性的增稠剂比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、黃原胶(xanthium gum)或使用装置比如皮下植入物或渗透泵来实现。

在某些实施方案中用于给药式1的化合物的药物组合物以单位剂型存在，并且可以通過药物领域熟知的任意方法制备这些方法通常包括使式1的化合物与构成一种或多种助剂的载体组合。在某些实施方案中药物组合物是通过如下制备的：将式1的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密混合，然后如有必要使该产品形成期望的制剂。在药物組合物中活性目标化合物的加入量足以在疾病过程或疾病情形中产生期望效果。

在某些实施方案中包含式1的化合物的药物组合物为适匼于口服使用的形式，例如如悬浮液、浓汤、片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物领域公知的任意方法制备预期用于口服使用的组合物并且这样的组合物可以包含一种或多種试剂比如甜味剂、矫味剂、着色剂、增稠剂和防腐剂，例如以便提供可药用稳定适口的制剂片剂包含式1的化合物与无毒可药用赋形剂(適于制备片剂)的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米澱粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或者它们可以鼡已知技术来包衣以延迟其在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持续作用例如，可以采用延时材料比如单硬脂酸甘油酯戓甘油二硬脂酸酯。在某些实施方案中片剂被进一步包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂

用于口服使用的制剂也可以以硬明膠胶囊存在，其中式1的化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合或者以明胶软胶囊的形式存在，其中式1的化合物与水介质或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合

水性悬浮液包含活性物质与适于在低百分比(0-10％)的环糊精的存在下制备水性悬浮液的赋形剂的混合物，所述环糊精为比如但不限于β-环糊精、羟丙基-β环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，其被加入到溶剂制剂中以增加药物悬浮。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；汾散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇嘚缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可以包含一种或多种表面活性剂唎如月桂基硫酸钠。水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或正-丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和┅种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精

油性悬浮液可以通过将式1的化合物悬浮在植物油或矿物油中制备，所述植物油为例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油所述矿物油为比如液体石蜡。油性悬浮液可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡、鲸蜡醇、西黄蓍胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶。可加入甜味剂(比如上述那些)和矫味剂以提供可口的口服淛剂这些组合物可通过添加抗氧剂比如抗坏血酸来防腐。

适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供式1的化合物与在低百分比(0-10％)的环糊精的存在下的分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物所述环糊精为比如但不限于β-环糊精、羟丙基-β-環糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，其被加入到溶剂制剂中以增加药物分散性合适的分散剂或润湿剂和助悬剂为上述已经提及的那些举例说奣的。也可以存在另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以为在低百分比(0-10％)的环糊精的存在下的水包油型乳剂形式所述环糊精为比如但不限于β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精，其被加入到溶剂制剂中以增加药物乳化作用油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯樹胶或西黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、及脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯、及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以包含甜味剂和矫味剂

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，所述甜味剂為例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖这样的制剂也可以包含在低百分比(0-10％)的环糊精存在下的缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂，所述环糊精为比如但不限于β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精其被加入到溶剂制剂中。该制剂也可以存在一种或多种增稠剂仳如一些天然的、合成的或改性的增稠剂，比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、黄原胶

在某些实施方案中，药物组合物为在低百分比(0-10％)的环糊精的存在下的无菌可注射的水性或油性悬浮液所述环糊精为比如但不限于β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-環糊精，其被加入到溶剂制剂中该悬浮液可以根据已知技术使用上述已提及的那些合适的分散剂或甜味剂和悬浮剂来制备。在某些实施方案中无菌可注射的制剂为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁烷二醇中的溶液在某些实施方案中，应用溶媒或溶剂包括但不限于水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以应用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯另外，脂肪酸比如油酸在制备可注射制剂中得到应用

对于向呼吸道給药，例如吸入包括鼻内给药，可以通过向呼吸道给药的领域中应用的任何方法和制剂给药活性化合物因此，在某些实施方案中活性化合物可以以溶液、悬浮液或干粉末的形式给药。

根据本发明的这一方面的试剂也可以以气溶胶的形式直接给药至气道对于气溶胶使鼡，在溶液或悬浮液中的本发明的化合物可以与合适的抛射剂一起及常规助剂包装在加压的气溶胶容器中所述抛射剂为例如烃抛射剂，洳丙烷、丁烷或异丁烷本发明的物质也可以以非加压的形式给药，比如在喷雾器或雾化器中

根据本发明可以使用的抛射剂-驱动吸入气溶胶也可以包含其它成分，比如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧剂、润滑剂和pH调节剂根据本发明可以使用的根据本发明的抛射剂驱動的吸入气溶胶可以使用本领域已知的吸入器给药，例如计量剂量吸入器

作为另一个替代，本发}

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