多禧生物：一群试图挑战主流的科学家，做真正成功的ADC抗癌药_腾讯网
多禧生物：一群试图挑战主流的科学家，做真正成功的ADC抗癌药
【前言】香橙会研究院从年净利润1000万元以上的新三板成长性企业里，筛选出500家最具成长性的标的，纳入香橙会500成分股。第一步，香橙会官方微信号从3月份起，陆续刊发有望纳入香橙会500成分股的新三板企业，以供网络展示和评选。此为第89篇。【公司简介】作为攻克癌症的希望，免疫治疗已成为目前生物医学领域的研究热点之一，其相关疗法亦有多种，包括这些年来持续取得突破性进展的PD-1/PD-L1抗体、CAR-T细胞免疫疗法等。抗体-药物偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADC）同样也是肿瘤免疫疗法之一，并曾因种种振奋人心的消息而获得市场的热议, 如第一个可治疗实体瘤的ADC药物-Kadcyla的上市（2013年，用于HER-2阳性晚期乳腺癌患者）。ADC由单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接器偶联而成，是一种融合了小分子药物细胞毒性和抗体靶向作用的强效抗癌药物，又被称为“智能生物导弹”。然而，由于行业普遍过于强调药物活性而忽略“降毒”的必要性，ADC药物往往因为毒副作用过大而无法通过临床或作为一线肿瘤用药，因此不可避免地遭遇了瓶颈，目前正处于低谷时期。杭州多禧生物科技有限公司（下称“多禧生物”）致力于ADC药物的研发和临床上市，公司成立于2012年底，团队四位核心成员均在美国抗体偶联药物巨头ImmunoGen公司工作多年，在该领域具有丰富的经验。多禧生物的在研药物具有核心自主知识产权，目前共有17项世界知识产权（PCT）发明权利，其中11项Linker专利、6项小分子药物专利。不同于业内尽快将肿瘤杀死的主流理念，多禧生物在产品研发过程中把“安全”立为首要准则，并在降低毒性、扩大药物治疗窗口上下足功夫，希冀以此能在ADC这一领域杀出一条不一样的道路。目前，公司研发的新一代ADC药物DX126-262已在进行临床前动物实验，相关结果远超预期，而另外两个产品也即将展开安评试验。投资亮点】1、公司技术骨干的专业背景涵盖了共轭体内小分子药物、单克隆抗体、智能链接以及生产工艺、药理药代等每一个研发领域，互补性强且能充分协同。而几位海归博士作为核心力量，更曾参与了轰动全球的Kadcyla(T-DM1)的研发和临床上市的全过程。2、ADC药物结合了单克隆抗体和细胞毒性化合物两者的优势，在癌症治疗上被寄予厚望，目前几乎所有跨国药物公司均已布局该领域。3、公司专家团队在ADC领域的造诣深厚，对行业难获突破的原因有着深刻的理解。而在此基础上研发第一代产品临床前动物实验结果喜人，治疗窗口远超已上市药物，具有使用剂量更小、疗效更显著、毒副作用更小等优势。【访谈实录】受访时间：日受访对象：赵永新·多禧生物董事长、总裁、研发总负责人访问人：香橙会研究院徐红香橙会Q1：在回国创业、成立多禧生物前，您是美国知名药物公司的资深科学家，请问您是怎么想到要回国创业的？多禧生物A1：谈到这个问题就不得不先说一下目前ADC领域的几家巨头，包括西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)、ImmunoGen和罗氏的基因泰克（Genentech）。其中，ImmunoGen在ADC领域的历史最为悠久，而Seattle Genetics和Genentech是后来者居上。ImmunoGen创始人从1977年开始做ADC项目，公司并于1981年在纳斯达克上市。Seattle Genetics的技术创始人以及Genentech目前的ADC部门主管均来自ImmunoGen。 从技术起源上来说，目前大部分在研ADC药物采用的几乎都是ImmunoGen和Seattle Genetics的技术,主要是通过技术授权协议获得。我在ImmunoGen工作的时候就曾参与了和多个大型制药公司在ADC方面的合作，包括GSK、强生、罗氏、勃林格殷格翰、Biogen Idec、千年制药、拜耳、赛诺菲、安进、诺华、利来、Biotest等。因为ImmunoGen等三家巨头之间的渊源，所以目前整个ADC领域可以说是被某一派绑架了。简单来说，现在业内对ADC研发的主流观点就是要尽快杀死肿瘤，因此强调药物的有效性和活性。而我和我的几位一起回国创业的同事在ImmunoGen工作的时候一直是对此持有异议的，我们认为药物的安全性才是第一位的，只有毒性低够安全病人才能长时间使用。但我们的想法无法得到认同，最后才决定共同辞职回国创业。香橙会Q2：目前国内外有哪些公司在ADC这个领域做了布局？多禧生物A2：目前国内外布局ADC研发的企业有很多。国内的话，包括荣昌生物、浙江医药/复兴医药、恒瑞医药、上海美雅珂、石药集团、海正药业等在内的20~30家企业都有涉足。而国外同样如此，除了前面提到的三巨头，还有很多大型制药公司都热衷于将ADC药物添加至自己的产品管线，包括辉瑞、惠氏、拜尔、赛诺菲、阿斯利康、Biotest、Abbvie、GSK、Biogen Idec、Immunomedics、Millennium等。近期，瑞士ADC Therapeutics宣布获得了2亿美元的高额注资，在其投资者中，知名药企阿斯利康（AstraZeneca）亦赫然在列。香橙会Q3：公司有哪些在研产品？研发进展如何？和已上市的同类药物相比有何不同？多禧生物A3：目前多禧主要有在研的三款药物，其中DX126-262已在进行临床前安全性评价，另外两款产品也即将展开安评试验。DX126-262是HER-2靶向的可治疗乳腺癌、胃癌和部分胆管癌的ADC药物。另外两款则针对多发性骨髓瘤(MM)、小细胞肺癌和三阴乳腺癌(TNBC)等其他几种癌症。因为理念的不同，所以我们在设计药物的过程中在药物代谢上做了很多工作，就是药物进入人体以后能够尽快代谢排泄掉，以减少对人体的伤害（安全第一）。这就是我们比别人做的更好的地方，就是把药物毒性降下来。另外，我们还在保证药物能够长时间释放方面也下了很大的功夫。香橙会Q4：对于Kadcyla您是怎么看的？您觉得它是一款成功的ADC药物吗？多禧生物A4：迄今为止，除了Kadcyla以外，还有Mylotarg、Besponsa和Adcetris3款被FDA批准上市的ADC药物。辉瑞的Mylotarg用于治疗急性髓系白血病，但由于副作用大已于2010在美国撤市，但今年通过重新评估其疗效/副作用的天平结果后，又准许其有条件的在美国上市。今年辉瑞另一款ADC药物Besponsa也在美国批准上市，用于急性淋巴细胞性白血病。Adcetris由Seattle Genetics与Millennium联合研发，并于2011年上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤。Kadcyla是基因泰克（Genentech）和ImmunoGen联合开发的产品，于2013年获批上市，用于治疗HER-2阳性晚期（转移）乳腺癌患者。从这一点来说，Kadcyla肯定是成功的，并且Kadcyla还是一款用于治疗实体瘤的抗癌药物。但是Kadcyla因为毒性大，治疗窗口有限，因此只能作为二线用药而非一线用药。当初罗氏是考虑到赫赛汀马上专利过期，所以要做Kadcyla，认为Kadcyla出来后，赫赛汀可以自动被淘汰。但事实上因为Kadcyla疗效达不到预期，所以赫赛汀还是与之并驾齐驱。并且Kadcyla的销售额也没法和赫赛汀比。去年Kadcyla销售额8亿多瑞士法郎，而赫赛汀每年都有将近60亿美金的销售额。所以从这个角度来说，我认为Kadcyla也不是100%的成功。香橙会Q5：多禧的第一款ADC药物DX126-262已在进行安全评价，请问试验结果如何？多禧生物A5：从目前的安评实验结果来看，DX126-262的治疗窗口和疗效都明显优于传统ADC药物，同时毒副作用也小很多。我们的试验结果显示，受试对象（猴）对DX126-262的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）是200mg/kg（Kadcyla为30mg/kg），动物模型最低有效剂量（Minimum Effect Dose，MED）为1.5mg~2mg/kg（Kadcyla为2~3mg/kg）。所以和Kadcyla比较，我们将DX126-262的最大耐受剂量提高了6倍多，同时又降低了最低有效剂量，这样Kadcyla的治疗窗口就提高了很多。Kadcyla的人体最大耐受剂量和用于治疗量均是3.6mg/kg，Kadcyla的治疗窗口极其有限，无法让病人长期用药，此药物无法走得更远。香橙会Q6：这两年PD-1/PD-L1抗体、CAR-T细胞免疫疗法等癌症免疫疗法非常火爆，未来癌症治疗这块蛋糕会怎么分？多禧生物A6：不管是治疗性抗体还是免疫细胞治疗，双特异性单抗，或是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）等其他，每个领域都有自己的局限性。比如PD-1/PD-L1抗体虽然适用于很多类型的癌症，但只对每一种癌症的一部分病人有效果，仍不能做到面面俱到。CAR-T细胞免疫疗法同样有自己的局限性，目前只是针对血液瘤，实体瘤还不能治。加上个人基底的差异，一种方案对这个人有效，但未必对其他人也有效。所以我认为未来各种治疗手段会并驾齐驱，癌症治疗还是需要联合各种方案来进行。最近一些公布的数据显示，PD-1/PD-L1抗体同ADC药物联合用药效果更好。香橙会Q7：在抗体、链接器和小分子化合药三个环节中，ADC药物研发最难的是哪一部份？多禧有何相应的优势？多禧生物A7：这三部分都重要，缺一不可。但最重要的还是小分子药物，因为这个决定了ADC药物的治疗窗口有多大。其次才是抗体，最后是linker。多禧做研发立足于做全创新，而非拿来主义，所以对抗体和小分子药物都会做一些改造和改进。多禧技术骨干的专业背景覆盖了共轭体内小分子药物、单克隆抗体、智能链接以及生产工艺、药理药代等每一个研发领域。我们目前有4大类小分子细胞毒素专利，包含两种抗微管蛋白药物，一种DNA小沟槽结合分子，一种RNA聚合酶抑制剂分子。另外近30多种链接体中涉及定点连接，缓慢释放，以及体内代谢路径选择等等多种形式。因此，在ADC技术创新领域我们多禧生物不亚于任何一家此领域的公司。香橙会Q8：公司发展目前面临最大的问题是什么？后期公司是否有融资计划？多禧生物A8：公司目前最大的问题还是人才及资金的不足。资金方面，公司在2016年进行了首轮天使轮4000万元的融资的置换，引入了贝达药业等机构；今年，华海药业领头A轮投资我们5000万。多禧的第一款ADC药物预计明年4、5月可以结束临床前安全性评价，随后报临床批件。另外一款ADC药物，估计明年底也将完成安评，随后也需报临床批件。加上还要建设工厂和研发大楼，那么进入临床前势必还要进行B轮融资。备注：以上资讯仅供参考，不作为投资建议。文章版权归香橙会所有。香橙会是新三板首选融媒体，为新三板公司融资服务。融资资讯已经覆盖到香橙会新闻网、网易、搜狐等门户网站，并同步到今日头条、大智慧、东方财富、同花顺、雪球、腾讯、凤凰网、一点资讯、ZARKE等客户端及香橙会官方微博。下面开启欢乐的投票时间，看谁得票多啊哦。投完票，要转发出去哦。
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第三方登录：我的世界：千万当心这些致命的药水，90%玩家还不知道有毒！我的世界：千万当心这些致命的药水，90%玩家还不知道有毒！ADC美美哒百家号我的世界：千万当心这些致命的药水，90%玩家还不知道有毒！在《我的世界》里，拥有各种神奇功效的药水可以说是buff的代名词；暗红色的力量药水能让你变得力大无穷，浅蓝色的迅捷药水喝下去就会变得轻盈，而黛蓝色的水肺药水甚至让畅游深海不再是想象。不过，可别以为每一瓶药水都是“好东西”哦，俗话说“是药三分毒”， 在《我的世界》里这些颜色的药水可千万别乱喝！虚弱药水 怎么连挥剑的力气都没有了？墨绿色的虚弱药水在一众药水中相当不起眼，不过冒险家可别因此小瞧了它的威力哦~喝了它的冒险家会变得手无缚鸡之力，纵使宝剑在手，也难以招架怪物的来袭。这不，误服了虚弱药水的小编差点制服不了这只闯进家里的僵尸。我的世界：千万当心这些致命的药水，90%玩家还不知道有毒！剧毒药水 《我的世界》中的十香软骨散，在《我的世界》中绿色既是幸运的颜色，也是危险的颜色（说的就是你！爬行者！）而深绿色的剧毒药水也同样透露着危险的气息；若是把它误以为同是绿色系的幸运药水服用，结果当然是一命呜呼，偷偷告诉你个小秘密：牛奶能中和剧毒药水的毒性，解除身上的中毒状态哦~我的世界：千万当心这些致命的药水，90%玩家还不知道有毒！迟缓药水 我变成老爷爷了！野外的黑夜危机四伏，来瓶隐身药水躲开怪物们的视线是最好不过的了！不过，可别因为光线不足而错把隐身药水与同样是灰色的迟缓药水弄混淆，那一夜，喝了迟缓药水的冒险家终于想起了被怪物们围攻的恐怖。。。看到这里，相信不少冒险家已经“谈药水色变”不必担心！只要通过女巫老师的测试，冒险家就是女巫认证的“药水高手”啦。在以下的配图中，冒险家能认得出多少种药水呢？听说成绩优异的冒险家将会得到女巫老师的“奖励”哦~快在下方评论区留言交出你的答卷吧！（我的世界：千万当心这些致命的药水，90%玩家还不知道有毒！本文仅代表作者观点，不代表百度立场。系作者授权百家号发表，未经许可不得转载。ADC美美哒百家号最近更新：简介:高爆发的adc，王者之路有我作者最新文章相关文章永猎双子资料攻略
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>>>辅助最害怕的9种ADC 遇到就自认倒霉吧
辅助最害怕的9种ADC 遇到就自认倒霉吧
09:51:20 条|来源：|作者：|
辅助最害怕的9种ADC 遇到就自认倒霉吧
　　如果你喜欢打辅助，那你一定遇到过很多坑爹的ADC。身为辅助，能不能carry起来真的不重要，但每当崩盘或者被碾压的时候，总有那么些白痴喷你。
　　我自己就是辅助，每当遇到这种情况都感觉很无力，于是我跟其他辅助玩家一起总结出了辅助最怕遇到的九种情况，赶快看看你有没有中枪吧!
　　1. 队友有眼不插，反过来指责我不插眼
　　不可否认，插眼保证ADC的安全是辅助的职责，如果你的监视图腾放在仓库里烂掉都不插，那么你被躲在没插眼的草丛中的敌人杀了，跟我有什么关系?我的眼已经全部插完了。请其他位置的玩家们也把你们免费的眼插上吧，不插眼死了也是活该。
　　2. 插了眼，但队友不看地图
　　如果你想要我帮你在特定位置插眼，没问题。但要是我插了，你最好多看看那个地方是否有人过来gank。如果我在河道插了眼，而你只顾推线，完全不注意敌方打野有没有在三角草丛躲着，那你叫我怎么做?这种情况，你死了跟我完全没关系。当然了，好辅助会在小地图上提示你有危险，但你也应该关注一下地图吧。我要忙着在重要位置插眼，也麻烦你关注一下地图，不要让我白忙活了。
　　3. 当我想救你的时候你反过头来救我
　　下路经常发生gank，死人很正常。但如果我们失误了，有人必须死，那么卖辅助肯定是最佳选择。所当我们血量都很低，向防御塔逃命的时候，我会留下来控住敌人，可总有脑残喜欢回头2v3，于是就送了双杀。&善良&的ADC们，请不要救我，我卖自己完全是为了救你。如果你反过头来救我，那咱们只好一起死咯。
　　同样，如果我为了吸引敌人火力朝另一个方向跑，也请你不要跟过来救我。我们分开走至少有一个人能活下来，而我会尽最大努力保你活下来继续刷兵，请你不要为了救我来送双杀，辜负了我的一番心意。
　　4. 在我去河道插眼、回家或没蓝的时候冲上去
　　你的想法是好的，但如果你是ADC，请不要在辅助不在的时候冲上去!除非你对自己的技术非常自信，或者敌人的血量很低，否则1v2完全就是自杀，所以请你注意一下自己的辅助在做什么。如果他就在你身边，所有技能都在，而且满蓝，那你就可以上了。如果他去河道插眼，回基地买装备，或没蓝没技能了，您还是猥琐点吧。
　　身为辅助，我喜欢帮ADC拿人头，但辅助也是人，我偶尔也要为队伍中的其他人插插眼，也需要回家买装备回蓝。ADC们，在你冲动前请注意你辅助的位置以及他的蓝量，否则他很有可能帮不到你。
　　5. 分不清骚扰还是发起战斗
　　这个问题其实需要辅助跟ADC进行交流，我对敌方英雄用技能并不代表你也要用，甚至冲上去打起来;我只是想骚扰一下，把他们分开，这样你才能更轻松的补兵，同时等待打野过来找机会gank。所以请你不要因为我放了一个技能，就在敌人都是满血的时候冲上去。
　　6. 不懂线上匹配
　　有些线上比较适合poke，但有的线上适合和平发育，还有些线上适合发起战斗。如果你在下路，你需要知道哪些英雄适合哪些打法，这样你才能找出最合适的线上匹配。如果你打的是这种混线型ADC，我用的是这种混线型辅助，那就不要跟加这对组合对拼。他们初期的伤害比我们高，我们是打不过的。当那种需要刷兵发育到后期的ADC不断发起战斗的时候是最令辅助头疼的;同样，当我们采用的时候poke或发起阵容，而ADC就在那儿补兵也是神烦。
　　7. 当我触发圣物之盾的时候喷我不该补兵
　　当我触发圣物之盾补兵时，ADC不仅能得到金币，还能回血。我就不说看到他们在聊天窗中喷我抢兵有多蛋疼了，你懂的。如果你玩ADC，那就麻烦你了解一下辅助装备的作用。我偶尔补兵能帮我们两个加钱回血，你也不会损失一毛钱。如果你的辅助带的是圣物之盾，那就让他们时不时去补个兵吧。
　　8. 不点锤石的灯笼
　　这种情况最令我抓狂。跟很多辅助一样，我经常玩锤石。锤石的技能对没位移的英雄来说相当好用，只要队友踩灯笼就行了;不仅能突然发起gank，还能快速逃跑，甚至能帮ADC更快回到线上补兵吃经验。但如果ADC不点灯笼，以上全是废话。我扔给你灯笼既不是为了好看，也不是为了看我的W好不好用，我只是想帮你打得更精彩。前提是，请你点灯笼。
　　9. 不推塔，不拿龙，只要人头
　　拿人头固然不错，但是一款推塔游戏，线上，如果你不利用优势推塔线上就算10-0也毫无意义。作为辅助，没什么比当我们可以轻松推塔或拿龙时，你的ADC冲到敌方阵营中冒险抢人头更令人抓狂的事了。同样，当我们在线上刚刚拿到人头，完全可以顺势推塔或拿龙的时候，你的ADC马上回家了，这时候你说该怎么办吧。
　　在低端局中，你敌人的合作和地图意识都不可能太好，通常，下路拿到双杀后可以顺便推掉下路外塔，拿小龙，然后去中路游走gank，最好在敌人反应过来前再拿一座防御塔。当我们拿到人头后看到ADC就这么回家了，真的是想死心都有。
多玩饭盒-王者路上不孤单
告别无聊，告别寂寞，众多美女在饭盒里等你来战！
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