上传用户：gigztaxqnb文档下载 ：『』&&『』『』学位专业：&关 键 词 ：&&&&&&&权力声明：若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请点击。摘要:（摘要内容经过系统自动伪原创处理以避免复制，下载原文正常，内容请直接查看目录。）第一部门：APP/PS1双转基因小鼠皮质和海马CBS卵白的表达和活性和内源性H2S的程度目标：检测3、6、9、12月龄APP/PS1双转基因小鼠皮质和海马中CBS卵白的表达和活性和内源性H2S的程度。办法：用免疫组化办法检测CBS卵白的表达情形；采取硫电极法检测APP/PS1双转基因小鼠皮质和海马中CBS酶活性和内源性H2S的程度。成果：与3月龄转基因小鼠比拟，CBS神经元在6月龄小鼠中分列有序，神经元数量及CBS卵白表达无显著削减，其CBS酶活性及内源性H2S程度无显著下降；而CBS神经元在9、12月龄小鼠皮质和海马中分列杂乱，神经元数量及CBS卵白表达削减，CBS酶活性及内源性H2S程度显著下降，以12月龄小鼠最为显著。结论：9、12月龄APP/PS1转基因小鼠皮质和海马中CBS神经元分列杂乱，神经元数量削减，CBS卵白表达削减，而且CBS卵白酶的活性和内源性H2S程度也下降，以12月小鼠最为显著。第二部门：外源性硫化氢对APP/PS1双转基因小鼠APP代谢门路的影响目标：商量外源性H2S可否改良APP/PS1双转基因小鼠的认知功效伤害；认知功效改良的小鼠脑组织中Aβ1-40及Aβ1-42的程度能否有响应的转变；小鼠的认知功效改良能否与H2S使APP的代谢从淀粉样物资门路即β-门路转向α-门路即非淀粉样物资门路,从而下降Aβ有关；最初肯定H2S对小鼠起以上感化的最好剂量。办法：每距离一日给4和10月龄APP/PS1双转基因小鼠腹腔打针10、20、50μmol/kg NaHS，持续两个月；对比组转基因鼠腹腔打针等量心理盐水。分离在小鼠6月和12月龄时，起首用水迷宫(MWM)办法检测各组小鼠的认知情形；再用免疫组化办法检测capase3的表达情形，以肯定NaHS对转基因小鼠神经元有没有毒性；其次用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测Aβ1-40、Aβ1-42程度，免疫组化办法检测Aβ1-42的表达情形；最初用Western blot检测APP代谢的β-门路中BACE-1、PS1酶卵白及响应产品C99和α-门路ADAM10、ADAM17酶卵白及响应产品C83的表达情形。成果：①在Morris Water Maze试验中6及12月龄NaHS处置小鼠和各自的对比组比拟均显示泅水速度无显著差别(p>0.05)。在定向飞行试验中，与同龄对比组比拟，90s内达到平台的埋伏期和泅水间隔，6月龄50μmol/kg NaHS处置小鼠显示第2、3、4天的埋伏期和泅水间隔显著降低(p0.05)。与同龄对比组比拟，90s内达到平台的埋伏期和泅水间隔在12月龄50μmol/kgNaHS处置小鼠第2、3、4天中均降低(p0.05)。在第5天的空间搜刮试验中，与同龄对比组比拟，6和12月龄50μmol/kg NaHS处置小鼠在目的象限均分离显示了较高的时光百分等到更多的超出原平台次数(p<0.05)。②capase3的表达在6和12月龄50μmol/kg NaHS处置小鼠脑组织分离显著削减。③与同龄对比组比拟，Aβ-40和Aβ-42的程度在6和12月龄50μmol/kg NaHS处置小鼠脑组织中显著下降(p0.05)。④β-排泄酶即BACE-1卵白的表达程度在6月龄50μmol/kg NaHS的处置小鼠脑组织中下降(p<0.05)。BACE-1卵白的表达程度也在12月龄20和50μmol/kg NaHS处置小鼠脑组织中显著下降(p<0.05)。与以上成果绝对应，与同龄对比组比拟，β-门路中的代谢产品C99的卵白表达在20和50μmol/kg NaHS处置小鼠中也下降(p<0.05)。⑤与对比组比拟，γ-排泄酶PS1卵白表达在6和12月龄20和50μmol/kg NaHS处置小鼠脑组织中均显著降低(p0.05)。⑥α-排泄酶的活性成份ADAM17的表达程度在6月龄NaHS处置小鼠中没有转变(p>0.05)；但是与同龄对比组比拟，ADAM17的表达在12月龄NaHS处置小鼠中跟着浓度的增长而逐步降低，在50μmol/kgNaHS处置小鼠脑组织中特别显著(p0.05)。与以上成果绝对应，响应的α-门路的代谢产品C83卵白程度在6月龄各组转基因小鼠中虽无显著变更(p>0.05)；但C83卵白程度的表达在12月龄50μmol/kg NaHS处置小鼠显著降低(p<0.05)。结论：50μmol/kg NaHS处置能改良6和12月龄转基因鼠的认知功效伤害，转基因小鼠脑组织中Aβ-40和Aβ-42的程度及Aβ-42构成的斑块数目、年夜小也响应地降低；50μmol/kg NaHS处置下降了APP代谢β-门路中BACE1和PS1酶卵白及响应的产品C99的表达，同时使α-门路中的ADAM17酶卵白和响应的产品C83降低，使APP的淀粉样代谢门路向非淀粉样代谢门路改变，从而下降Aβ的生成改良转基因小鼠的认知情形。第三部门：PI3K/AKT、MAPK/ERK通路在外源性硫化氢对APP代谢影响中的感化目标：商量外源性硫化氢感化于APP代谢门路中PI3K/AKT、MAPK/ERK通路的感化。办法：起首用免疫组化办法检测12月龄正常鼠，转基因鼠，50μmol/kg NaHS处置4周转基因小鼠脑组织中capase3的表达，以肯定NaHS对转基因小鼠神经元有没有损坏性感化，然后用Weston blot办法检测各组小鼠脑组织中BACE1, PS1, ADAM17, pAKT, pP38MAPK,pERK, pJNK的卵白表达情形。再对11月龄转基因小鼠腹腔打针50μmol/kg NaHS的同时侧脑室打针5mg/kg、10mg/kg PI3K/Akt克制剂LY2940024周；11月龄转基因小鼠腹腔打针50μmol/kg NaHS的同时腹腔打针2.5mg/kg、5mg/kg ERK克制剂PD980594周。用水迷宫办法检测转基因鼠、50μmol/kgNaHS处置转基因鼠、打针NaHS同时赐与PI3K/Akt通道克制LY294002或ERK克制剂PD98059遍地理转基因小鼠的认知功效情形。再用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测各组小鼠脑组织中Aβ1-40、Aβ1-42的程度，免疫组化办法检测Aβ1-42构成的斑块年夜小及数量。最初用Weston blot办法检测打针NaHS同时赐与PI3K/Akt通道克制LY294002或ERK克制剂PD98059遍地理转基因小鼠脑组织中BACE1，PS1和ADAM17卵白表达情形。成果：①正常12月龄小鼠脑组织中capase3表达较少，在12月龄AD小鼠中有年夜量capase3表达,但在给12月龄AD小鼠腹腔打针NaHS50μmol/kg NaHS4周后，capase3的表达较同龄转基因小鼠显著削减。②与正常小鼠比拟，BACE1和PS1的表达在12月龄AD小鼠脑组织中显著降低，而ADAM17卵白的表达显著下降(p<0.05)。给APP/PS1转基因小鼠腹腔打针NaHS后，BACE1和PS1的表达降低而ADAM17的表达上升(p<0.05)。③与正常小鼠比拟，pP38MAPK在12月龄小鼠脑组织中显著上升(p0.05)。在给12月龄转基因小鼠腹腔打针NaHS50μmol/kg NaHS4周后，pAkt和pERK卵白的表达显著上升，pJNK卵白的表达无变更。④一切NaHS处置转基因小鼠、NaHS+LY294002处置转基因小鼠、NaHS+PD98059处置转基因小鼠与转基因小鼠比拟显示雷同的泅水速度。在定位飞行中，与12月转基因小鼠比拟，50μmol/kg NaHS处置转基因小鼠在90s内达到平台第3、4天的埋伏期显著下降(p0.05)。与转基因小鼠比拟，NaHS+2.5mg/kg和NaHS+5.0mg/kgPD98059转基因小鼠90s内达到平台的埋伏期均降低(p0.05)。在第5天的空间搜刮试验中，在目的象限的时光百分等到跨过原平台的次数，与转基因小鼠比拟，NaHS处置转基因小鼠显著增多(p0.05)。跨过原平台的次数与转基因小鼠比拟，NaHS+2.5mg/kg PD98059和NaHS+5.0mg/kg PD98059转基因小鼠显著增多(p<0.05)。⑤与转基因小鼠比拟，腹腔打针50μmol/kg NaHS转基因鼠脑组织中Aβ-40和Aβ-42的程度降低(p0.05)；NaHS+2.5mg/kg和NaHS+5.0mg/kgPD98059转基因小鼠与转基因小鼠比拟，Aβ-40和Aβ-42的程度显著下降(p0.05)；异样，Aβ-42构成斑块的数量及年夜小与以上成果分歧。⑥在腹腔打针NaHS并侧脑室打针PI3K/Akt克制剂5mg/kg和10mg/kg Y294002的转基因小鼠中，与仅腹腔打针NaHS的转基因小鼠比拟，BACE1和PS1卵白的表达显著增高(p0.05)。而且NaHS+2.5mg/kg和NaHS+5.0mg/kg PD98059组间BACE1、PS1及ADAM17的卵白表达无任何差异(p>0.05)。结论：50μmol/kgNaHS腹腔打针下降转基因小鼠脑组织中BACE1和PS1卵白同时降低ADAM17卵白的表达；并下降转基因小鼠脑组织中pP38MAPKs的表达，增高pAKT, pMAPKs/ERK卵白的表达。对PI3K/Akt和MAPKs/ERK通道分离用LY294002和PD98059克制后，PI3K/Akt通道被克制，BACE1和PS1卵白降低，但ADAM17卵白无转变。MAPKs/ERK被克制后，BACE1和PS1卵白和纯真打针NaHS一样仍降低，ADAM17卵白降低。提醒NaHS经由PI3K/Akt而不是MAPKs/ERK通道下降BACE1和PS1卵白。Abstract:First part: APP / PS1 double transgenic mice cortex and hippocampus CBS protein expression and activity and endogenous H2S level objectives: detection of 3, 6, 9, 12 month old app / PS1 double transgenic mice cortex and hippocampus in the CBS protein expression and activity and endogenous H2S degree. Way: with immune group of way to detect the CBS take the degree of sulfur electrode method was used to detect app / PS1 double transgenic mice cortex and hippocampus in CBS enzyme activity and endogenous H2S. Results: compared with 3 month old transgenic mice, CBS neurons in 6 month old mice in the breakdown of order, number of neurons and CBS protein expression without significantly reduced, the CBS enzyme activity and endogenous H2S level without sig and CBS neurons in 9, 12 month old mice cortex and hippocampus breakdown of messy, number of neurons and CBS protein expression cuts, CBS enzyme activity and endogenous H2S level decreased significantly, in 12 month old mice is the most significant. Conclusion: 9, 12 month old app / PS1 transgenic mice cortex and hippocampus neurons in the CBS disaggregated clutter, reduction in the number of neurons, CBS protein expression of cuts, and the CBS albumen enzyme activity and endogenous H2S level also drops, to December mouse is the most significant. The second Department: exogenous hydrogen sulfide on the knack of APP / PS1 transgenic mice and the metabolism of APP affect the target: to discuss exogenous H2S could improved app / PS1 double transgenic mice of cogni cognitive function improved in brain tissue of mice with amyloid and amyloid beta 1-42 c mice cognitive function improvement can with H2S the metabolism of app from the amyloid material opportunities that beta opportunities to alpha channels that non amyloid material opportunities, so as to reduce amyloid beta, the first positive H2S on mouse over effect best dose. Methods: 4 and October APP/PS1 double transgenic mice were given intraperitoneal injection of 10, 20, 50 NaHS mol/kg for two months, and the contrast group were injected with equal amount of saline. Separation in mice at 6 months and 12 months of age, chapeau water maze (MWM) method to detect mice then the immune group of way to detect capase3 expression, in recognition of NaHS on transgenic mice neurons
secondly by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) for the detection of a beta amyloids 1-40 and amyloid beta 1-42 degree, immune group of way to detect amyloid beta 1-42 initially with Western blot APP metabolism of beta opportunities BACE-1, PS1 proteinase and response products C99 and alpha channels ADAM10, ADAM17 proteinase and response product C83 expression. Results: 1 in the Morris water maze test in 6 and 12 month age NaHS treated mice and their comparison group comparison showed that the swimming speed, no significant difference (P & 0.05). In the directional flight test, with their peers and contrast group of photograph comparing, the platform in the 90s at preclinical and swimming distance and 6 months of age 50 mu mol / kg NaHS treatment mice show 2, 3 and 4 days ambush period and swimming interval decreased significantly (P & 0.05); and 10 and 20 mu mol / kg NaHS treated mice and the than in the group match, the ambush and swimming interval no significant difference (P & 0.05). With age contrast group of photograph comparing, the platform in the 90s at ambush period and swimming intervals in 12 months of age 50 mu mol/kgNaHS mice treated with 2, 3, 4 days decreased (P & 0.05); 10 and 20 mu mol / kg NaHS treated mice in the ambush and contrast group compared with no difference (P & 0.05). In the fifth day of the space search test, and age contrast group of photograph comparing, 6 and 12 months of age 50 mu mol / kg NaHS treated mice in the target quadrant were separated and shows the percent of time higher until more beyond the original platform times (P & 0.05). Capase3 expression was significantly reduced in the brain tissue of mice at 6 and 50 NaHS mol/kg in and December. Compared with the same age group, the levels of A beta -40 and A beta -42 were significantly decreased in the brain tissue of mice at 6 and 50 NaHS in December (p&0.05). At the same time, the size and number of A beta -42 plaques were also significantly reduced in the brain tissue of mice at and 50 NaHS mol/kg in 6 and December. The degree of A beta -40 and A beta -42 decreased in the 10 and 20 NaHS mol/kg treatment mice compared with the contrast group (no significant difference (p&0.05). The beta BACE-1 protein excretion enzyme expression decreased in June at the age of 50 mu mol/kg disposal of NaHS in the brain of mice (p&0.05). The expression level of BACE-1 protein decreased significantly in the brain tissue of December at the age of 20 and 50 mol/kg NaHS treatment in mice (p&0.05). With the above results and with the same age as contrast group of photograph comparing, beta opportunities in the metabolic products of C99 protein expression in 20 and 50 mu mol / kg NaHS treated mice also decreased (P & 0.05). Fifthly, and contrast group of photograph comparing, gamma enzyme excretion PS1 protein expression in 6 and 12 months of age 20 and 50 mu mol / kg NaHS treated mice brain tissue were significantly decreased (P & 0.05). The expression of PS1 protein in 6 and December at the age of 10 mol/kg NaHS treatment in mice are not significantly reduced (p&0.05). The degree of expression of the alpha enzyme excretion of active ingredients of ADAM17 in 6 month old NaHS treated mice did not change (P & 0.05), but with the same age contrast group of photograph comparing, ADAM17目录:英汉名词缩略语对照5-7摘要7-15ABSTRACT15-24前言25-30&&&&参考文献27-30第一部分 APP/PS1 双转基因小鼠皮质和海马中 CBS 蛋白的表达和活性及内源性硫化氢水平30-42&&&&1 动物来源及材料和方法31-34&&&&2 结果34-37&&&&3 讨论37-39&&&&参考文献39-42第二部分 外源性硫化氢对 APP/PS1 双转基因小鼠 APP 代谢的影响42-75&&&&1 材料和方法43-57&&&&2 结果57-70&&&&3 讨论70-73&&&&参考文献73-75第三部分 PI3K/AKT、MAPK/ERK 通路在外源性硫化氢对 APP 代谢的影响中的作用75-94&&&&1 材料与方法76-78&&&&2 结果78-89&&&&3 讨论89-92&&&&参考文献92-94全文小结94-95文献综述95-106&&&&参考文献101-106致谢106-107博士期间发表的论文107-108分享到：相关文献|您的位置： &
APP／PS1双转基因小鼠认知功能和实时步态行为的相关性
优质期刊推荐二苯乙烯苷对APP／PS1双转基因小鼠APP、PS1基因表达的影响(R)医学论坛网-网聚医学的力量
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二苯乙烯苷对APP／PS1双转基因小鼠APP、PS1基因表达的影响
&&&&&&&&&　　近日，研究人员发表论文，旨在探讨何首乌提取物二苯乙烯苷（TSG）对APP／PS1双转基因小鼠脑组织中淀粉样前体蛋白（APP）和早老素－1（PS1）基因的表达变化。研究指出，二苯乙烯苷可对阿尔茨海默病起到一定防治保护作用，其机制可能与APP、PS1基因受到明显抑制有关。该文发表在《中国老年学杂志》2016年第7期上。 　　3月龄APP／PS1双转基因小鼠50只，随机分为APP／PS1对照组、石
　　近日，研究人员发表论文，旨在探讨何首乌提取物（TSG）对APP／PS1双转基因小鼠脑组织中&淀粉样前体蛋白（APP）和早老素－1（PS1）基因的表达变化。研究指出，二苯乙烯苷可对起到一定防治保护作用，其机制可能与APP、PS1基因受到明显抑制有关。该文发表在《中国老年学杂志》2016年第7期上。
　　3月龄APP／PS1双转基因小鼠50只，随机分为APP／PS1对照组、石杉碱甲组和TSG高、中、低（0．3、0．1、0．033&g／kg&）剂量组，另取同龄C5B7L／6J小鼠10只为正常对照组。分别给予相应药物60&d后，应用FQ－PCR法检测脑组织中APP、PS1&mRNA的表达。
　　与APP／PS1对照组比较，TSG高、中、低各剂量组以及石杉碱甲组APP、PS1mRNA表达均明显下调（P＜0．01或P＜0．05）；TSG各剂量组与石杉碱甲组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。
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双转基因痴呆模型小鼠学习记忆能力的改善作用及其机制
effect and mechanism of huan.
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