一、细胞与基因治疗逐渐成熟，已步入快速发展通道（一）细胞与基因治疗直接作用于遗传物质，临床应用前景广阔细胞与基因治疗是指将外源遗传物质导入靶细胞，以修饰或操纵基因的表达，改变 细胞的生物学特性以达到治疗效果的一种新兴治疗方式。其作用机制主要包括以下 三个方面：（1）替换：用正常的基因替换引起疾病的基因；（2）失活：使功能异 常的基因失去活性；（3）插入：向体内引入一个新的或者经过修改过的基因。不同于小分子、抗体类药物，细胞与基因治疗由于可以直接作用于遗传物质，对于 很多无法找到成药靶点的疾病具有较大的应用潜力。自20世纪90年代以来，细胞与 基因治疗领域的相关研究呈现持续上升的趋势，此领域的研究关注度逐渐提升。根据Drug
Discovery
Today披露，截止2020年7月，全球共开展了2106项细胞与基因治疗临床试验，其中美国、中国和欧盟的细胞与基因治疗临床试验数量占据了半
壁江山。美国政策法规体系更为完善，促进了基因治疗临床研究的快速发展。而中
国近年来也在逐步完善相关政策法规体系，加大科研和临床投入力度，成为了基因
治疗临床试验的重要孵化地。从适应症来看，肿瘤仍然是基因治疗的第一大疾病种
类，占比65.2%，各类肿瘤，包括血液、皮肤、中枢神经系统、前列腺、胃肠、乳房、肺部和甲状腺可癌都有临床试验在进行中；其次是遗传性罕见病、心血管疾病
和感染性疾病等。尽管细胞与基因治疗的概念由来已久，但第一次临床试验直到1990年才在NIH开展，用于针对一种罕见的免疫缺陷病的治疗，从此细胞与基因治疗经过了初步兴起、黯然沉寂和谨慎复苏三个阶段。作为一种可以替代传统疗法的新兴治疗方式，细胞与
基因治疗在众多疾病，特别是癌症、遗传疾病和传染病的治疗中展现出巨大的潜力， 伴随着技术和产业化的不断发展，预计未来获批产品将迎来进一步增长。截止目前，全球共有19款细胞与基因治疗药物已经获批上市，包括CAR-T疗法、干 细胞疗法、溶瘤病毒疗法和基因疗法等。第一款基因治疗药物于2003年在中国上市，有两款药物Zalmoxis和Glybera已经黯然退出市场。CAR-T疗法Kymriah、Yescarta
和基因疗法Zolgensma等自上市以来，销售额增长可观，市场渗透率逐步提升，根
据诺华2021年中报披露，Zolgensma在2021年上半年的销售额更是达到了6.34亿美 元，同比增长69.07%。据Drug
Discovery Today披露，自2017年开始全球细胞与基 因治疗产品商业化进程持续加快，预测到2022年将有40款细胞与基因治疗产品批准
上市。截止目前，中国仅两款经NMPA批准在售的细胞与基因治疗产品，安科瑞和阿吉伦 塞注射液均为肿瘤治疗药物。随着国内研发投入的增加、技术不断成熟以及相关监 管体系的不断完善等因素推动下，预计在未来将有更多的产品进入中国市场。1. 细胞与基因治疗按形式可分为体外治疗和体内治疗体外治疗指从病人体内获得细胞，在体外系统中经过基因操纵后再输回病人体内的
治疗方式。这类治疗通常需要一个能递送基因并且整合进基因组的载体（例如慢病
毒载体、逆转录病毒载体等），并且依赖于能用来进行一系列细胞操作的先进设备。体外基因治疗主要包括两大方面，针对T细胞的疗法和针对造血干细胞的疗法。其中
发展最为成熟的为CAR-T细胞治疗，诺华的Kymriah、Kite的Yescarta和Tecartus、
Juno的Breyanzi以及Celgene的Abecma近几年都已获批上市。国内复兴凯特的阿基
伦塞注射液也已获批上市，药明巨诺的瑞基仑赛注射液预计将于今年下半年获批成 为第二款国内CAR-T疗法。体内治疗指直接在病人体内进行基因治疗来补偿或者抑制缺陷基因。在体内治疗模 式下，遗传物质可直接或者间接地被递送入体内。体内治疗操作相对简单，但是对 递送载体的要求更高，需要载体具有组织趋向性、稳定的表达能力和较低的免疫原 性。2. 细胞与基因治疗按产品可分为五种类型根据FDA对于细胞与基因治疗产品的分类，细胞与基因治疗也可分为质粒DNA、病 毒载体、细菌载体、基因编辑系统和体外编辑细胞产品。质粒DNA：通过基因工程改造过的环状DNA分子可以携带治疗基因，进而导入人体 细胞中。病毒载体：由于病毒天生具有能传递遗传物质到哺乳细胞中的能力，因此一些基因 治疗产品由病毒衍生而来。通过修饰可以去掉病毒引起传染病的能力，使病毒可以 被用作载体来携带治疗基因进入人体细胞中。细菌载体：和病毒类似，细菌也可以通过修饰去掉其能引起感染疾病的能力，然后 作为遗传物质的载体将其递送入细胞中。基因编辑系统：基因编辑系统不同于病毒载体只能介导基因的增补，其能作为一把 基因剪刀发挥强大的功能，包括基因增补、基因删除、甚至对基因进行精确的校正。体外编辑细胞产品：从病人体内获得细胞，经过遗传修饰后再回输回病人体内的一 种治疗模式。在癌症的CAR-T治疗中应用尤为广泛。（二）细胞与基因治疗递送载体：腺相关病毒载体的临床应用最为广泛细胞与基因治疗的载体主要包括病毒和非病毒载体，病毒载体由于其递送效率高、
具有组织特异性、可插入宿主基因组等特性，在药物研发中被广泛使用，约70%细
胞与基因治疗的临床试验使用病毒载体；而非病毒载体具有操作简单、成本小、免 疫原性低等特点，也受到越来越多的关注。1. 病毒载体仍是细胞与基因治疗主流递送载体逆转录病毒载体、腺病毒载体、慢病毒载体和腺相关病毒载体是目前临床上使用最
多的病毒载体，其中逆转录病毒载体、慢病毒载体由于能整合进宿主细胞基因组这
一特性，常用于体外细胞与基因治疗中将目的基因导入干细胞或T细胞中，实现基因
的长期表达；腺相关病毒载体和腺病毒载体则常用于体内细胞与基因治疗，降低外 源基因整合的风险。逆转录病毒载体：逆转录病毒为具有囊膜的单链RNA病毒，直径为100～120nm，γ逆转录病毒载体能整合到宿主细胞基因组中，1990年作为第一个被FDA批准的病毒
载体用于针对ADA-SCID的临床试验中。Kite pharma的两款已上市CAR-T产品均使
用逆转录病毒作为载体。γ-逆转录病毒基因组结构简单，仅含三个编码蛋白gag（编 码衣壳蛋白），pol（编码复制相关酶）和env（编码囊膜蛋白）。慢病毒载体：慢病毒载体来源于HIV-1型病毒，也是具有囊膜的单链RNA病毒。由于
其能感染分裂细胞和非分裂细胞、感染效率高、能整合到宿主基因组中和具有相对
较大的装载容量等优势，在体外细胞和基因治疗中被大量使用。FDA已上市的五款
CAR-T产品中，Abecma、Breyanzi和Kymriah均使用慢病毒作为载体。目前常用的
慢病毒载体包被系统为四质粒系统：包含目的基因片段的载体，表达Gag/Pol的载体、 表达Rev的载体和包膜载体VSV-G。腺病毒载体：腺病毒载体为非包膜的双链DNA病毒，直径约70～100nm，不能整合
到染色体上。腺病毒载体在机体内表达时间较短，并且免疫原性相对较高。目前常
用的腺病毒载体亚型为5型和2型。我国目前有两款已上市的腺病毒载体药物，深圳
赛百诺的重组人P53腺病毒注射液（今又生）和上海三维的重组人5型腺病毒注射液
（安柯瑞）。另外，康希诺生物的重组腺病毒载体新冠疫苗也采用5型腺病毒载体。重组腺病毒载体包含两个质粒与一个细胞系：包装质粒、包含目的基因的质粒和稳
定表达E1基因的细胞系（如HEK293）。腺相关病毒载体：腺相关病毒载体是一种单链DNA病毒，直径约25nm，是目前被认
为最安全有效的基因治疗载体，单次注射就可以实现目的基因的长期表达。天然的
AAV有12种不同的血清型（AAV1-12），每一种AAV血清型具有不同的组织趋向性，
可靶向不同的组织。重组AAV为三质粒系统：包含目的基因的质粒，与复制和包被 有关的质粒和辅助质粒。腺相关病毒载体是全球目前临床研究和使用得最多的载体。根据Nature
Reviews Drug Discovery披露，从2003年到2019年，使用AAV作为载体的临床研究逐年增多，
就目前来看，大多数研究处于临床早期阶段。从临床试验来看，AAV主要用于眼部、 大脑、肌肉和肝脏疾病的治疗中。据Dmitry A.
Kuzmin等人对AAV的临床试验进行统 计分析的结果，其中，使用得较多的亚型是AAV2，有大约40个关于AAV2的临床试
验已经完成，其中有4个临床III期试验，其余为临床I、II期试验，因此AAV2的安全
性和有效性得到了较好的验证。自2015年以来，AAV8和AAV9也逐步成为更多针对 中枢神经系统的临床试验的选择。AAV进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别AAV衣壳蛋白，因此AAV衣壳
蛋白决定了其组织靶向的特异性。为了获得较低免疫原性和特异组织趋向性的载体，
行业发展的重点在于寻找新的AAV衣壳蛋白，多家公司都已布局该发现平台，包括
Sarepta、Roche/Spark、诺华/Avexis、武田和CRISPR Therapeutics。AAV进入细
胞核之后，绝大多数情况会以游离的环状DNA的形式存在，能在宿主细胞中稳定并 持续表达。根据FDA、EMA披露，目前已经有3个基于AAV的基因治疗产品获批上市，其中Glybera于2012年在欧盟上市，使用的血清型为AAV1，但由于其高昂的治疗费用，
目前已经退市。而另外两个在美国上市的AAV治疗产品分别使用了AAV2和AAV9作 为载体，分别用于治疗眼部疾病和肌肉萎缩症。2. 非病毒载体是基因递送技术未来的发展方向非病毒载体包括裸露DNA，外泌体、聚合物纳米颗粒和基于多肽的复合物等，近来来技术平台正在快速发展，有望在将来替代病毒载体，降低细胞与基因治疗药物开发成本。（三）CAR-T 细胞治疗：研发热情高涨，成果转化在即CAR-T细胞治疗是2013年以来肿瘤免疫治疗领域最具突破性的疗法，目前已经有5 款产品成功获得美国FDA批准上市，有多款具有潜力的产品也会在近期陆续推向市 场。CAR-T细胞的设计：CAR主要由三部分组成，胞外识别域为针对肿瘤相关抗原的单
链抗体，决定了CAR的特异性和安全性，是CAR-T疗法成功的关键，目前临床上最
常用的靶点为CD19，主要用于治疗血液肿瘤；胞内激活域来自于第一、第二信号受
体的胞内段，用于激活T细胞；连接胞外域和胞内域的跨膜区和铰链可将胞外刺激转 化为胞内信号。CAR-T细胞疗法已经历五代技术更迭，第二代CAR仍是当前临床试验主流。第一代
CAR的胞内域只含有CD3ζ，治疗效果不甚理想。第二代CAR的胞内域在第一代的
CD3ζ基础上引入了共刺激受体（CD28或4-1BB）的胞内段，具有更强的T细胞增殖
能力和持久性，目前临床上多使用第二代CAR，已获批的CAR-T疗法均采用第二代 CAR。据Nature Reviews
Cancer数据，诺华的Kymriah和Celgene的Abecma使用
4-1BB作为共刺激受体，Kite的Yescarta则使用CD28作为共刺激受体。第三代CAR
同时引入两个共刺激受体进一步增强CAR-T细胞的增殖和治疗效果，第四代和第五 代CAR通过激活或增强下游基因的表达以增强治疗效果。CAR-T细胞的治疗流程：从病人外周血中分离出T细胞是CAR-T治疗的第一步，在体
外激活T细胞后，对其进行基因修饰，使T细胞表达相应的CAR结构，再在体外扩增
培养至一定数量后，回输到患者体内。CAR-T细胞将越过MHC呈递机制，直接识别
并消灭肿瘤细胞。在整个治疗流程中，对T细胞的基因修饰是CAR-T细胞治疗的技术
核心，直接决定了CAR-T的靶向性和有效性；而短时间内体外激活T细胞和扩增 CAR-T细胞是对技术工艺挑战最大的部分。CAR-T治疗中存在的两个主要问题为针对于实体瘤的有效性和治疗的安全性：尽管
CAR-T在血液肿瘤的治疗中取得了很多突破性进展，但是针对实体瘤的治疗效果仍
然非常有限，因为实体瘤的微环境复杂，导致回输的CAR-T细胞很难到达实体瘤内
部，限制了其疗效的发挥。另外，细胞因子释放综合症也会出现在CAR-T治疗中，
这是由于大量激活的T细胞释放过多的TNF-α，IFN-γ和IL-1、2、6、8等和炎症相关
的细胞因子，使患者出现发烧、低血压、呼吸衰竭等副作用，严重时甚至导致患者
死亡。目前FDA已批准5款CAR-T细胞疗法，其中4款疗法靶向CD19抗原，1款靶向
BCMA抗原，以上5款CAR-T疗法均针对血液肿瘤，针对实体瘤的CAR-T细胞疗法仍 有很长的道路去走。我国CAR-T疗法研究进展：我国CAR-T疗法临床试验的注册数目已超越美国，成为 临床研究数目最多的国家。目前国内CAR-T疗法的开发主要依赖于三种模式。（1）合作引进开发：包括已经上市的阿吉伦塞注射液，由Kite Pharma与上海复星 医药的合资企业复星凯特生物科技有限公司开发；以及瑞吉伦塞注射液由Juno Therapeutics与药明康德的合资公司药明巨诺开发，引进Juno的Breyanzi。（2）国内企业自主开发：代表公司南京传奇生物自主研发的cilta-cel是一款靶向 BCMA的疗法，有望于今年上市。（3）外企独立开发：诺华的CTL-019 (tisagenlecleucel)为国内独自开发，目前正在 开展针对侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的III期临床试验。2021年6月我国批准了首款CAR-T细胞治疗产品阿吉伦塞注射液，复星凯特于2017
年引进自Kite Pharma的Yescarta。阿吉伦塞注射液同样靶向CD19，用于治疗二线
或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤
（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤
和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。药明巨诺的瑞吉伦塞位于第二梯队，于2020年6月申
报上市，预计近期将会获批。据金斯瑞生物财报披露，传奇生物的cilta-cel将在下半 年在中国递交上市申请，并预计年底将在美国上市。（四）基因编辑技术助力细胞与基因治疗蓬勃发展不同于已经日趋成熟的病毒载体和细胞疗法，基因编辑系统向临床的转化正处于早
期阶段，目前尚无产品上市，但是多个临床试验正在进行中，并且取得了不错的临
床效果，预计基因编辑治疗在未来十年将迎来更加快速的发展，也会逐步有产品陆 续上市。基因编辑的目标在于破坏有害基因的表达，修复突变基因。1. ZFNs：临床转化和开发被垄断的第一代基因编辑技术ZFN技术发展于1996年，其目的基因特异性识别基于锌指蛋白，DNA切割依赖于Fok
I核酸内切酶。每个锌指蛋白可识别并结合一个特异的三联体碱基，通过锌指蛋白的
排列，可实现对DNA序列的靶向性。但是ZFN的研发成本相对较高，合成较为困难，
涉及到蛋白筛选体系，因此技术开发和临床研究发展缓慢。Sangamo Therapeutics
具有ZFN的数个关键专利，几乎垄断了ZFN技术的所有临床转化和开发。2. TALEN：临床应用发展较为滞后的第二代基因编辑技术TALEN技术发展于2011年，工作原理与ZFN基本类似，DNA切割同样依赖于Fok
I 核酸内切酶，但其目的基因特异性识别基于转录激活因子效应物，每两个氨基酸组
合对应一个特定的碱基。TALEN的识别技术相比较于ZFN设计更加简便，操作更加 灵活，但其高昂的研发费用仍然在一定程度上阻止了其发展。3. CRISPR/Cas9：突破性的第三代基因编辑技术2012年，基于细菌获得性免疫系统的CRISPR/Cas9基因编辑技术出现并运用于哺乳
动物中。CRISPR/Cas9的sgRNA可与基因组上特定序列结合，招募Cas9核酸内切
酶并产生DNA双链断裂。作为目前最热门最强大的基因编辑系统，CRISPR/Cas9技
术由于其简单快捷的设计和构建方法、低廉的成本和较低的脱靶效率，被迅速运用
于各类疾病的细胞与基因治疗中，为其带来了革命性的突破，在临床上极具应用潜 力。2016
年 ， 四 川 大 学 华 西医院 为 国际上 首 个 开 展 CRISPR/Cas9 临 床
研究（NCT02793856）的机构，利用基因编辑技术在T细胞中敲除PD-1基因治疗非小细
胞肺癌。2019年，EDIT-101被FDA批准用于Leber先天性黑蒙症10型的临床治疗研
究中，这是第一个体内开展的CRISPR/Cas9临床试验。目前为止，在ClinicalTrials
有超过30个基于CRISPR/Cas9的细胞与基因治疗临床试验注册，其中绝大多数为针
对肿瘤的临床试验，也有针对血液和眼部疾病的临床试验。中国是目前为止基于 CRISPR/Cas9技术开展临床试验最多的国家。新型CRISPR/Cas9技术：近几年基因编辑技术不断创新，更迭迅速，除了传统的
CRISPR/Cas9技术以外，一些新型的基于CRISPR/Cas9的基因编辑技术也逐步出
现，包括CRISPRi，CRISPRa，碱基编辑器和引导编辑等。这些新型编辑技术的出
现，大大提高了CRISPR/Cas9的灵活性和精确性，对未来应用提供了新的方向。二、细胞与基因治疗行业国外蓬勃发展，国内乘势追击根据和元生物招股说明书披露，全球细胞与基因治疗市场规模呈现高速增长的态势，
从2016年至2020年，全球市场规模从5040万美元增长到20.75亿美元，复合增长率
达71.2%，预计至2025年，细胞与基因治疗市场规模将达到305.39亿美元。2017年
以来，中国细胞与基因治疗市场规模仍然较小，只在千万级别，2017年至2020年市
场规模为1500万人民币增长至2380万人民币，复合增长率为12.2%。但随着我国政
策的利好、临床试验的广泛开展和科研技术的逐步推进，预计2025年中国细胞与基 因治疗市场规模将达到178.85亿人民币。（一）细胞与基因治疗临床管线数目逐年上升，未来将迎来商业化热潮近几年随着基础研究的进步、相关政策的落地，细胞与基因治疗发展态势良好，临
床试验的数目呈现逐年上升的趋势，肿瘤的治疗是这个领域的核心。细胞与基因治疗临床管线的数目在2020年达到了405个，2017
年到2020年的年复合增长率达28%，远远超过了2012年到2017年的12%的水平。其
中大部分试验都集中在临床I期和II期，只有少部分进入了临床III期，细胞与基因治疗 正在从一个新兴的治疗形式逐渐走向成熟。（二）资本热情高涨，细胞与基因治疗投融资及兼并收购火热近年来细胞与基因治疗行业的蓬勃发展吸引了大量资本的流入，风险投资、私募股
权、IPO等异常火热。尤其是2017年FDA批准Luxturna，Kymriah和Yescarta上市以
来，细胞与基因治疗市场融资规模更是快速增长。据L.E.K.披露，细胞与基因治疗融
资总额从2017年的约80亿美元增长到2020年的约200亿美金，大大促进了细胞与基 因治疗市场的发展。自2017年以来，细胞与基因治疗合作开发和兼并收购数目显著增多。据DealForma
数据库披露，仅2020年就有24起合作开发项目，总计达112亿美元的交易金额。其
中，Biogen与Sangamo以27.2亿美金对价达成了神经疾病基因疗法开发的独家合作；澳大利亚血制品药企CSL
Behring以20.5亿美金与基因治疗先驱uniQure就B型血友 病的开发达成协议。大型药企与基因治疗技术公司之间强强联手合作开发的模式将
极大地加快细胞与基因治疗药物的开发和商业化进程。2019年至2020年总共发生了9起兼并收购项目，总计达134亿美金的交易金额。前有 Roche以43亿美金收购基因疗法领先企业Spark的全部产品和研发管线，后有Bayer 40亿美金收购AAV基因疗法领先公司AskBio，布局细胞与基因治疗领域。基因疗法市场前景广阔，资本不断涌入，大型药企也通过收购、合作开发、自主研 究等形式踏足基因疗法，为细胞与基因治疗的发展提供持续动力，据McKinsey披露， 到2020年2月为止，全球Top 20药企中已有16家布局细胞基因治疗研发管线。（三）中国细胞与基因治疗加速布局，市场化进程指日可待中国细胞与基因治疗萌芽略落后于美国，1991年开展了国际上第二个基因治疗临床
试验，标志着中国基因治疗的开端，2003年我国率先批准了世界上第一款基因治疗
药物“今又生”。我国细胞与基因治疗行业经过近30年的发展，已累计成立近500家细
胞与基因治疗企业。这些企业聚焦在药物研发领域，并不断取得较大的突破。国内
孕育了一批细胞与基因治疗本土企业，如针对肿瘤CAR-T治疗的南京传奇、科济生
物、艺妙神州，深耕基因编辑疗法的博雅辑因，溶瘤病毒治疗领域领先的上海希元、
澳元和力等。这些企业在技术产品研究和临床领域都取得较大进步，也在不断地加 速布局规模化生产，中国细胞与基因治疗市场化进程指日可待。三、细胞与基因治疗工艺化技术的壁垒和成本控制的关键（一）细胞与基因治疗 CDMO 行业主要底层工艺路线：质粒、病毒载体和细胞工厂细胞与基因治疗CDMO能为研发公司提供从工艺开发、生产制造到商业化的端到端 全套服务。其上游主要涉及到试剂、耗材、仪器和设备的供应，下游为基于病毒载 体、CAR-T细胞等细胞与基因治疗药物研发公司。不管是体内基因治疗还是体外基因治疗，相关CDMO的底层技术工艺路线主要包含 三个方面：质粒、病毒载体和细胞工厂。提升这三个方面的工艺开发技术、大规模 生产能力，从而更好地进行质量控制和成本控制对于CDMO公司的成功至关重要。（二）质粒：细胞与基因治疗的关键起始物料和生产的主要成本来源质粒具有共价封闭的环状结构，是独立于宿主染色体进行自主复制的核酸分子。质粒常见于原核细菌和真菌中，典型的质粒元件包括原核复制起点、抗性基因、多克
隆位点、启动子、目的基因筛选标记和目的基因，细菌质粒是细胞与基因治疗中最
常用的质粒载体，用于大量扩增DNA片段、进行基因改造或者直接作为目的基因的 导入工具。质粒作为绝大部分细胞与基因治疗产品的起始物料，其应用场景非常广泛。可作为 细胞与基因治疗载体直接作用于人体，也可用作病毒载体生产的原料或者mRNA疫 苗生产的模版。尽管质粒的工艺生产流程基本一致，但其不同的用途和在不同应用 场景的质量控制要求不同，决定了质粒的生产规模和纯度也是成本控制的关键。质粒工艺化生产流程包括逐级放大的菌体扩增过程和下游纯化过程，细胞与基因治
疗中最常用的载体AAV和慢病毒的生产都需要质粒作为起始材料，因此每年需要大
量符合质量要求的质粒来满足下游细胞与基因治疗的市场需求。质粒生产工艺中面
临的最大挑战是大规模的生产放大和纯化，即要维持高超螺旋结构质粒的比例，又
要保持高纯度，以上两点无论对于DNA疫苗还是对于下游病毒生产的效率与质量 （如减少空壳率等）形成重大影响。质粒通常在大肠杆菌中发酵扩增，提高大肠杆菌的生长密度可扩大质粒的产量。但 细菌密度增加会带来溶氧不足的问题，不仅会降低质粒产量，还会导致质粒质量下 降，具有超螺旋构象的质粒含量减少，给下游纯化工艺带来困难，也会间接提高生 产成本。对大肠杆菌发酵过程中的溶氧量问题进行优化后，可使质粒产量提高1至50 倍。大肠杆菌的裂解包含化学方法（碱、洗涤剂、酶、渗透冲击）和物理方法（加热、 剪切、搅拌、超声波和冻融），其中碱性裂解是最常用的方法。碱裂解步骤中，pH
的控制和适当有效的混合是关键，需要在狭窄的pH范围内使基因组DNA发生不可逆
变性且质粒双链需要保持完整，大规模质粒生产中，裂解过程往往工艺重复性差，
难以控制；该阶段的质粒对剪切力非常敏感，质粒损失较大，超螺旋也容易丢失， 影响产量和质量。质粒生产过程中常用层析法或色谱法进行纯化，不同开发阶段和使用级别对质粒的 质量要求不同。质粒纯化的目的在于去除宿主DNA、RNA、蛋白和内毒素以及非超
螺旋的质粒变体，以满足针对目标产品的使用要求，纯化过程的优化可提高质粒产
量、降低成本。质粒作为细胞与基因治疗药品的生产原料，需要对其理化性质进行
鉴别，确保目的基因序列及整合无误；作为关键原材料或终产品，需要对其功能进
行鉴定和控制；为保证安全性，对内毒素、杂菌污染和支原体残留的鉴别和检测的
周期往往约30天左右，决定着质粒生产批次放行的周期；此外，质粒因为无法终端
灭菌，因此需要全程在封闭且独立的生产车间进行，且要避免交叉污染，因此自动 化、封闭式的系统是未来趋势。当使用高拷贝数质粒、采用优化的发酵工艺可获得约1-2g/L的质粒，但目前行业内绝大部分公司的质粒产量不到0.5g/L，工艺优化的空间还非常广阔。质粒由于结构 简单，且理化性质相似，因此构建一个平台化的生产和纯化工艺相对简单。质粒生 产周期较短，上游发酵和下游纯化罐装工艺约需6天，但质粒的质量控制约需30天（主 要对支原体等检测周期较长），质粒生产的年产能可达100批次。综上，质粒生产的工艺优化对于提升质粒的产量和质量具有极大的意义，在大肠杆菌大规模发酵、质粒的提取和纯化工艺上，目前仍然具有非常广阔的优化空间。（三）病毒载体：高昂的生产成本是细胞与基因治疗商业化的痛点1. AAV生产成本的关键在于质粒和细胞培养体系HEK293细胞/三质粒系统是AAV生产的主流系统：AAV生产系统包括HEK293细胞/
三质粒系统和依赖于昆虫杆状病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒或痘病毒的包装系统。以HEK293细胞/三质粒系统和昆虫杆状病毒系统最为常见，但由于昆虫杆状病毒系
统的单个细胞生产效率低、病毒活性低等特点，目前业内最主流的还是采用HEK293 细胞/三质粒生产系统。AAV载体生产成本的控制较为关键。据Nature
Reviews Drug Discovery披露，目前 约有238个基于AAV的细胞与基因治疗临床试验正在开展，是临床试验中使用最多的
病毒载体之一。AAV细胞与基因治疗产品价格高昂的主要原因在于其工业化生产的
多个方面未得到全面优化，如何降低成本、扩大商业化生产能力是AAV基因治疗产
业化的最大难题。我们以AAV的生产工艺过程为基础，分析AAV载体生产过程中的 成本控制关键。质粒是AAV生产成本的主要来源：根据Polyplus公司披露，AAV载体生产过程中，
质粒约占了生产成本的40-60%，除此以外，细胞和培养基以及血清约占生产成本的
20-30%。质粒价格约为10-30万美元/g，质粒用量大约为1μg/106个细胞。对于病毒
载体生产，每升生物反应器大约平均需要0.5mg质粒DNA进行瞬时转染细胞，各厂
家依据所用转染试剂的不同，每升生物反应器的质粒需求量也有所差异。因此优化
的质粒生产工艺（提升产率与质量）和减少下游质粒的使用量（如开发效率高的转 染试剂）能大幅降低AAV载体生产成本。悬浮培养是AAV生产的未来趋势：AAV的规模化生产包括贴壁培养体系和悬浮培养
体系。传统的贴壁培养工艺放大难、人力需求高且必须使用血清，达到的细胞密度
低，因而产量更低；微载体或片状载体培养系统在提高细胞产量的同时还能大大减
少人力成本，但是最大的缺点在于高效转染难；而悬浮细胞培养技术能更大程度满
足临床规模生产，并且无血清悬浮培养能减少血清的使用，不仅能降低生产成本，
还能简化下游纯化技术（上游生产不需要添加血清）。然而，悬浮培养技术发展的
难点在于细胞易成团并且驯化无血清悬浮细胞系的过程比较难，耗时长。然而，基
因治疗方式从局部给药拓展到系统性给药过程中，基于AAV的基因治疗药物治疗剂
量也将指数级增加，成本也相应的大幅提升，因此开发生产成本更低的悬浮培养模 式代表着未来发展方向。目前大部分公司正在从贴壁培养技术过渡到悬浮培养技术，据CRB披露，约有65%
的公司正在建设或预计建设悬浮细胞病毒载体生产平台。国内宜明细胞的200L无血
清AAV制备平台采用悬浮细胞培养技术，可制备包括rAAV2、rAAV5、rAAV8和rAAV9
等多种符合GMP的AAV血清型，病毒产量可高达1E14vg/L，细胞的密度可达1E7 cells/mL。Pall公司Emmanuelle
Cameau等人于2019年在Cell & Gene Therapy Insights上对
不同培养体系下AAV生产成本进行了拆分，悬浮培养体系单剂量的生产成本为
11953美元，相比细胞工厂的成本15152美金，降低了20%，质粒DNA是生产成本的
主要来源之一，成本占比约38%；采用Pall的iCELLis固定床生物反应器，能提高细
胞浓度和转染效率，大大减少质粒用量，因此进一步降低了生产成本，单个剂量的
AAV生产成本仅7723美金至9654美金，质粒成本占比降低至20%以下。综上，对培 养体系的优化对于AAV生产成本的降低至关重要，培养体系的优化方向主要在于增 加细胞培养密度、减少质粒用量并提高转染效率。高质量的转染试剂是AAV生产的核心要素，决定了质粒用量、病毒得率和纯度：转
染试剂在很大程度上决定了质粒的用量、病毒得率和纯度。大规模生产上常用的转
染方式有两种，磷酸钙转染法和PEI转染法（聚乙烯亚胺），赛默飞的LIPO 2000（一
种脂质体）转染效率最高，然而价格昂贵，大规模生产中使用较少。磷酸钙转染的
优点为价格便宜，但缺点为效率非常低，并且误差很大，很难达到工艺的一致性，
因此难以用于临床级病毒载体的生产。目前主流的方式为PEI转染法，PEI为阳离子
聚合物，可以与带有负电荷的核酸结合从而形成复合体通过内吞作用进入细胞中， 成本相对较适中。PEI决定了达到高转染效率时所需的质粒用量。据转染试剂供应商Polyplus数据显示，
PEI转染HEK293细胞时所需质粒用量约为1~2.5 μg/106个细胞，这决定了病毒生产
时需要大量的质粒。因此对于PEI的优化可以减少质粒用量、提供病毒生产效率，从
而降低成本。Polyplus的FectoVIR-AAV转染体系使用PEI转染后，使病毒生产中的
空壳率有效降低，病毒产量实现提升2至10倍，并且病毒的感染能力也大大提升，同 时质粒的用量能减少1/3，使得单个批次的生产成本得到大幅降低。AAV生产下游工艺复杂，整体回收率低：AAV病毒载体生产的下游工艺包括细胞裂 解、澄清、核酸酶处理、超滤、色谱柱纯化、超滤浓缩、除菌过滤及罐装等，涉及 的工艺复杂。由于AAV常用于在体的基因治疗，因此对纯度和浓度的要求都非常高。下游需要有较强的纯化能力，用于去除工艺相关杂质和产品相关杂质，特别是空壳 病毒。工艺相关杂质如细胞基质、细胞培养和发酵培养基组分等的去除相对容易，
可采用核酸酶、超滤和亲和层析的方式去除；而产品相关杂质如空壳病毒、聚集体
和降解产物等较难去除，特别是空壳病毒，其在患者体内不仅会竞争细胞表面有限
的受体，而且还有引起过度免疫反应的隐患。由于当将它们输注给患者时，一方面
会竞争细胞表面有限的受体数量；另一方面对基因治疗无益处，还有可能引起副反
应。由于空壳病毒和完整病毒仅等电点存在细微差异，因此分离困难，通过高分辨 率阴离子交换树脂可以降低空壳比。为了得到最佳收率和分离效率，不同的AAV血清型需要设计不同的层析方案。原因
在于AAV血清型与阴离子交换填充的结合特性不同，Benjamin Adams等在 Biotechnology
Bioengineering对AAV的精制层析进行了研究，指出AAV5需要在偏
酸性条件下才能有效地与阴离子交换填料结合，而AAV8则在偏碱性条件下最佳。所以工艺上难以针对AAV设计一个平台化的通用纯化方法，从而增加了生产成本。为了达到治疗所用的AAV浓度，原液产物通常需要浓缩100倍至10000倍，下游纯化 也会有部分损失，因此对GMP设备提出了较大的挑战。上游工艺获得的病毒约为
1E4-5E5vg/细胞的载体滴度，粗收获液中的单位体积滴度约为1E10-2E11vg/mL，
而AAV的临床给药范围通常为1E12vg/kg/mL-1E14vg/kg/mL，因此产物需要浓缩达
100倍至10000倍。AAV的下游整体回收率仅30-40%，还存在很大的优化空间，提 升下游回收率可大幅增加产量，控制生产成本。系统性给药方式对AAV的需求量增加，成本更会成为商业化的一大痛点。根据Nature
Reviews Drug Discovery的数据显示，从局部眼睛的用药到肌肉、血液等大范围、
系统性的用药，其所需病毒载量呈现10至10000倍增长，局部给药与系统给药剂量
具有数量级的差异。从支付端来说，直接导致了大范围系统性给药的价格的大幅提
高，例如针对眼部疾病的Luxturna售价为85万美金，而肌肉给药的Zolgensma售价
达210万美金；从成本端来说，未来针对系统性给药的治疗方式，成本和难以满足的 需求更会成为商业化的一大痛点。总的来说，作为目前临床试验使用最多的病毒载体，AAV的生产成本控制至关重要， 不仅能降低上游CDMO企业的成本，还能使终端产品价格降低，提升病人用药的可 及性。AAV基因治疗产品高昂成本的降低可以从优化培养体系、提高质粒转染效率、 提升下游回收工艺和构建通用的AAV纯化平台等方面入手，注重布局以上工艺体系 的细胞与基因治疗CDMO企业，必将在行业中占据优势地位。2. 慢病毒载体的纯化是生产工艺中的最大瓶颈慢病毒载体能整合进宿主细胞基因组和不具有组织特异性的特点，使慢病毒载体被
广泛用于体外细胞基因治疗中。CAR-T、UCAR-T、CAR-NK和干细胞产品主要使用
慢病毒载体。目前常用的第三代慢病毒载体系统由四质粒构成，其中三个质粒为标
准化的质粒，另一个包含目的基因的载体质粒为个性化的质粒，同AAV一样，质粒
也是慢病毒载体生产的一个重要成本来源。第三代载体系统增加了两个安全特性，
一是构建自失活的慢病毒载体，二是用异源启动子序列代替Tat基因，更加安全。悬浮无血清培养逐渐替代贴壁培养体系：慢病毒的悬浮无血清培养已逐步替代传统 的贴壁培养模式，慢病毒贴壁培养的制备需要使用大量进口血清，而这些进口血清 价格高昂，是成本中不可忽略的因素，慢病毒悬浮无血清培养可以极大地降低生产 成本。另外，贴壁培养中，Cell stack替代细胞工厂也是一个趋势。慢病毒载体理化性质不稳定，活性易丧失，回收率低，下游纯化工艺是关键：慢病
毒载体的上游工艺难以产生差异化，最大的挑战在于慢病毒载体的纯化过程。慢病
毒载体由于具有包膜结构，理化性质不稳定，对剪切力敏感，因此下游工艺中的回
收率较低，通常只有10%左右，优化后的回收率大概为30-40%，滴度大约为 106
-108TU/mL，因此对下游纯化工艺的开发和优化是慢病毒规模化生产的瓶颈和关 键。慢病毒载体生产成本测算：根
据 Ruxandra-Maria Comisel 等 在 Biochemical Engineering
Journal中对五种不同细胞培养体系下慢病毒载体的生产成本（GOG） 进行了测算（基于模型假设），并且基于此对慢病毒载体的生产成本进行拆分，细
胞培养体系为10层细胞工厂（CF10）、中空纤维生物反应器（HF）、固定床生物
反应器（FB）、微载体摇摆式生物反应器（RMmc）和悬浮培养下的一次性搅拌槽 式生物反应器（SUB（STR））。不同培养体系下成本测算：SUB、RM和FB可获得最大程度的规模效应，随着规模
放大到生产10,000剂量，每剂量的慢病毒生产成本可低至1200美金；CF10和HF难以实现规模化效应，每剂量的生产成本分别约38000美金和9300美金。因此，悬浮
培养、固定床生物反应器和微载体对于规模化生产慢病毒载体最为经济，可有效降 低生产成本。慢病毒生产成本拆分：假设慢病毒的年产量为1000剂/年，HF和CF10的上游一次性
耗材的成本占比达82%和34%，是生产成本的主要来源；而在规模化培养体系如
RMmc600、SUB500和FB333下，质粒和转染试剂花费是生产成本的主要来源，占
比约46%、41%和36%。综上，慢病毒载体生产成本主要来自上游一次性耗材和质
粒转染体系，发展规模化生产、开发不依赖转染系统的稳定细胞培养体系是降低成 本的关键所在。总的来说，慢病毒载体由于理化性质不稳定，回收率低，对下游纯化工艺的开发和 优化是慢病毒规模化生产的瓶颈和关键。此外，慢病毒载体生产成本主要来自上游 一次性耗材和质粒转染体系，发展规模化生产、开发不依赖转染系统的稳定细胞培养体系是降低成本的关键所在。3. 逆转录病毒载体生产技术门槛高，成本相对更低，转染效率更高逆转录病毒载体生产技术门槛高，需要一定的技术积累，但其发展比较早，因此工
艺生产相对更加完善。逆转录病毒能通过稳转细胞系进行生产，因此产品质量相比
慢病毒载体更加稳定，工艺放大容易，单个批次生产的逆转录病毒载体可供500名病
人进行细胞治疗。Kite和Brammer公司均采用逆转录病毒载体技术进行基因治疗研
究，Kite的Yescarta以PG13-CD19-H3稳转细胞系为起始物料。逆转录病毒的成本更低：相比于慢病毒载体，逆转录病毒载体的成本低10倍以上。Novartis的Kymriah采用慢病毒载体进行制备，定价为47.5万美元，Kite的Yescarta
采用逆转录病毒进行制备，定价为37.3万美元，相较于Kymriah降低了约21.5%。原
因在于慢病毒载体的生产需要毫克级别的质粒进行转染，而逆转录病毒载体仅需微 克级别的质粒，在大规模生产上大大节约了成本。逆转录病毒的感染效率更高：逆转录病毒的感染效率高，应用于细胞治疗时相对于 慢病毒来说，CAR的阳性率也更高，因此尽管逆转录病毒的生产工艺门槛高，但从 长远的应用和效益来看，逆病毒载体仍然具有很大的优势。逆转录病毒的插入毒性是其临床应用发展的障碍。早期的体外细胞与基因治疗多采
用γ-逆转录病毒作为递送载体，直到在治疗一项X连锁的重症联合免疫缺陷病的临床
试验中，γ-逆转录病毒在9位受试者中造成了4位受试者发生了T淋巴细胞白血病的严
重副反应，γ-逆转录病毒的安全性再次受到质疑，慢病毒载体的临床使用逐渐增多。尽管两种载体都能插入到基因组中，但γ-逆转录病毒载体更倾向于整合到转录起始
位点附近，更容易具有致癌风险，加上逆转录病毒只能感染分裂中的细胞，制约了 其临床应用的发展。4. 腺病毒载体生产工艺相对成熟，成本低廉腺病毒载体被广泛用于溶瘤病毒、腺病毒载体疫苗等，重组腺病毒载体包括二型或
五型，以五型最为常用。目前常用的腺病毒包装体系为AdEasy和AdMAX，均通过
穿梭载体将目的基因重组到腺病毒骨架上。由于与腺病毒早期转录复制相关基因E1
和E3在包装系统是缺陷的（E3基因为病毒产生非必须基因），因此腺病毒的包装需
要表达E1的细胞系，生产中常用稳定表达E1基因的HEK293细胞作为腺病毒包装系
统。腺病毒载体的构建技术相对更加成熟，并且可以实现大规模悬浮细胞培养，因 此生产成本相对低廉。由于腺病毒可以通过病毒毒液感染细胞的方式来扩大病毒产量，因此相比于需要使用大量pDNA的AAV、慢病毒等病毒载体的生产，其成本非常低。（四）细胞工厂：病毒载体和劳动力是 CAR-T 细胞疗法的成本所在CAR-T细胞的生产包括三个环节：病毒载体生产、T细胞分离和激活及CAR-T细胞扩
增，主要流程包括采集和分离病人的 T细胞；在体外进行T激活，可通过 Anti-CD3/CD28单抗及IL-2激活，或者Anti
CD3/CD28单抗偶联磁珠激活；病毒载体
生产，病毒载体主要包括慢病毒载体和逆转录病毒载体，目前两种载体都有使用；CAR转染，病毒载体的转染效率对于CAR的阳性率非常重要，转染效率依赖于病毒
状态、T细胞状态、病毒和T细胞的相互作用和转染后细胞的生长状态；CAR-T扩增 等。自体CAR-T细胞疗法产品面临诸多挑战：自体CAR-T细胞由于其起始物料一部分来
源于病人本身，因此其生产过程面临诸多挑战。CAR-T的开发周期短，放行检测时
间短，约15-21天需要生产出一批CAR-T细胞，从病人到病人的治疗流程Kymriah (Novartis)约需要21天，Kite
Pharma约需17天，生产周期越短，越有利于为重症患 者争取宝贵的治疗窗口。病人具有多样性的特征，患者的疾病状态和细胞状态不尽
相同，对于同样的工艺，其治疗之后的反应不同，因此难以评估治疗效果和工艺一
致性，同种异体CAR-T细胞疗法（UCAR-T）的开发有望解决这一难题。工艺过程
控制的难度相对较高，CAR-T细胞生产的另一个特点为每批次的生产对应一位病人，
一次治疗约需要阳性CAR-T细胞300-500X106个，对于单次生产来看，其工艺控制 难度相对较高，需要具备专业知识的人员操作。CAR-T细胞疗法成本测算：自体细胞CAR-T疗法的价格居高不下的原因除了其在目
标市场良好的治愈潜能外，还在于高昂的制造成本、专业的基础设备和人力成本。同种异体细胞治疗的制造过程与传统生物制剂类似，可以建立一个主细胞库，并使
用可放大的技术进行规模生产；而自体细胞疗法是一种完全不同的制造模式， Adriana G Lopes等人对自体细胞疗法的成本进行了测算。该测算下的主要假设：以自体细胞CD19 CAR-T疗法为背景，假设细胞浓度为2×1010 cells/L，慢病毒载体的价格为$300/批次（根据模型假设，实际价格可能更高）。自体CD19 CAR-T细胞疗法成本测算：半自动化生产可以实现每批次（每位病人）
最低的CoGs，达到$83k，而全自动化的CoGs最高，达到$118k，手动化生产的CoGs
介于两者之间，为$85k。全自动化生产费用最高的原因在于，尽管全自动化使劳动力需求减少，但是由于全自动化目前的年生产批次更少，所以每批次的劳动力成本
反而更高，导致总成本有所增加，可通过在生产线中添加并行工作自动化设备的数 量来突破这一瓶颈。原材料和劳动力是CAR-T细胞生产中最大的成本驱动因素，分别占比39-50%和 32-36%。原材料成本可进一步分解为直接性原材料，培养基和缓冲液及QC，CAR-T 细胞生产过程中，QC和直接性原材料成本占了主要部分。总的来说，劳动力和病毒载体占据CAR-T细胞疗法成本的主要部分，病毒载体和质 粒是CAR-T生产过程中的关键物料。四、细胞与基因治疗 CDMO 行业：有望率先获益，迎来高速发展期细胞与基因治疗已经成为全球最具发展潜力的医药领域之一，特别是2017年
Kymriah、Luxturna、Zolgensma等产品的获批，更是将这一领域推向了发展的热潮。但是细胞与基因治疗由于技术机制复杂、工艺开发难度大门槛高、法律法规监管严
苛、产业化经验和平台技术不足等因素，使得细胞与基因治疗行业对CRO/CDMO的
需求相比传统制药更高，这一行业特点加速了细胞与基因治疗CDMO的快速崛起。（一）细胞与基因治疗 CRO/CDMO 行业发展迎来黄金时期据弗若斯特沙利文披露，全球细胞与基因治疗CRO市场规模从2016年的3.96亿美元
增长至2020年7.05亿美元，年复合增长率为15.5%，预计2025年市场规模将达到17.41亿美元。中国细胞与基因治疗CRO市场规模从2016年的1.7亿人民币增长至
2020年的3.1亿人民币，预计2025年市场规模将达到12亿人民币。全球细胞与基因治疗CDMO行业市场规模从2016年的7.67亿美元增长至2020年的
17.19亿美元，年复合增长率为22.4%。预计2025年市场规模将达到78.66亿美元，
2020年至2025年的年复合增长率预计将达到35.5%。中国细胞与基因治疗CDMO行
业从2018年至2022年，市场规模由8.7亿人民币预计将增长至32.6亿人民币，预计
2027年市场规模将达到197.4亿人民币。细胞与基因治疗CDMO行业发展将迎来黄 金时期，未来预计将有更多公司通过并购或者扩张布局这一领域。据J.P.Morgan统计，传统生物制剂的外包渗透率为35%，而细胞与基因治疗外包渗 透率高达65%，这一切得益于CDMO公司契合细胞与基因治疗特点的商业模式。细 胞与基因治疗具有以下特点：（1）基础研究和技术孵化往往源自高校、科研院所和 医疗机构，尽管其在基因功能研究、基因编辑技术和疾病模型等方面具有扎实的背 景，但对产业化和商业化知之甚少，因此CDMO一体化端到端的服务成为了细胞与 基因治疗药物研发的加速剂，为科研机构所依赖；（2）细胞与基因治疗的主要参与
者多为初创型技术公司，尽管近几年大型药企也纷纷布局这一领域，但作为高壁垒
行业，细胞与基因治疗的工艺化难度大、生产成本高，初创企业难以对细胞与基因治疗工艺和生产平台布局，因此依赖于CDMO专业的服务以降低药物研发成本，提
高公司研发效率。（二）细胞与基因治疗 CDMO 行业增长动力显著细胞与基因治疗药物研发投入增多，研发进程加快。近年来不管是政府还是资本对
细胞与基因治疗的热情高涨，不管是基础研究还是临床开发，资金和资本流入明显
增多。另一方面，临床审批和药物上市时间缩短，流程加快，对细胞与基因治疗的
发展起到了重要的推动作用。临床前研究和临床研究增多，临床研究的增多必将带
来后期药物上市和生产需求的增多，未来CDMO行业预计将会迎来爆发式增长。据Molecular
Therapy: Methods & Clinical Development的数据显示，自2017年以来，
递交IND申请的细胞与基因治疗项目加速增长。近三个世纪的发展也让细胞与基因和
治疗临床推动更加顺利，1988年至1998年的IND申请撤回率为97%，平均延续时间
为8.6年；1999年至2008年的撤回率为67%，平均延续时间为7.5年；而2009年至2019
年的撤回率为13%。IND数量的增多、研发速度的加快预示着细胞与基因治疗商业化 已开启，CDMO行业将引来兑现期。细胞与基因治疗研发成本高，大型制药公司和中小型科技公司利用专业的外包团队降低成本。细胞与基因治疗药物的生产专业化和技术化水平高，平台的搭建需要一
定的固定成本的投入，考虑到细胞与基因治疗研发机构多为初创公司或大型制药公
司，尚未积累足够的工艺开发经验，同时没有配套的平台和厂房，借助CDMO从临 床前工艺开发到商业化生产的一体化生产服务，可控制研发投入。CDMO在细胞与基因治疗的渗透率能达到75%的一个主要考 量在于54%的细胞与基因治疗企业缺乏GMP级细胞与基因治疗产能，以及18%的公 司主要从成本角度出发选择外包给CDMO公司。药品上市许可人制度（MAH）优化市场结构，促进CDMO行业发展。药品上市许可 人制度的正式实施，使药物研发机构对CDMO的需求得到进一步释放，CDMO企业 加快对病毒载体和CAR-T等细胞与基因治疗生产的布局，目前中国有超过20家细胞 与基因治疗CDMO企业，与细胞与基因治疗企业布局相适应。细胞与基因治疗产能瓶颈迫切需要解决。目前市场上能够大规模生产质粒DNA和病
毒载体的CDMO公司相对较少，限制了细胞与基因治疗产能。大多数具备生产能力
的CDMO公司都处于供不应求的状态，导致生物制药公司需要等待较长时间，据
L.E.K.统计，细胞与基因治疗CDMO平均等待时间约16个月，成为细胞与基因治疗
行业的痛点。另外保守估计未来5年，细胞与基因治疗增长的管线和药物上市会让接 受细胞与基因治疗的患者数量增长20%-25%，产能瓶颈将进一步加剧。针对细胞与基因治疗产能不足的情况，各大药企和CDMO公司也正在积极布局进行
产能扩张，试图打破细胞与基因治疗产能瓶颈。尽管如此，据Roots Analysis分析，
细胞与基因治疗载体产能至少需要增加1-2个数量级未来才能满足产品需求，未来 CDMO产能建设仍有较大空间。（三）中国 CDMO 市场具有成本和制度优势外包服务向具有成本优势的新兴市场转移：据Informa数据披露，美国和欧洲的 CDMO市场份额从2011年的43.8%和29.1%下降至2017年的41.4%和24.7%，与此 同时，中国和印度的CDMO市场份额从2011年的5.9%和5.6%上升至8.9%和7.3%。成本优势、劳动力优势和工程师红利是促进CDMO业务向国内新兴市场转移的主要
因素，未来几年有望进一步向国内倾斜。据弗若斯特沙利文分析披露，2020年至2025
年细胞与基因治疗CMO/CDMO复合年增长率为34.0%，而其中中国的增长最为快速，
符合年增长率为51.1%，美国和欧洲CMO/CDMO的复合年增长率为35.4%和30.6%。新冠疫情所带来的供需缺口也有望进一步加速CDMO向国内转移。政策利好促进中国CDMO市场的蓬勃发展：2018年6月国家发改委联合工信部、国
家卫健委、国家药监局颁布了《关于组织实施生物医药合同研发和生产服务平台建
设专项的通知》，提出了重点推动高水平、综合性的医药外包服务平台，推动优势
企业建立健全的外包服务体系。药品上市许可持有人制度促使药物研发和生产分离，
进一步促进了我国CDMO的发展。另外，创新药优先评审制度、医保控费制度等也 增加了医药外包服务的需求。五、国内代表公司（一）金斯瑞蓬勃生物：中国最大的质粒 CDMO 供应商金斯瑞蓬勃生物成立于2020年，是南京金斯瑞生物科技有限公司旗下的CDMO公司， 前身为金斯瑞生物药CDMO事业部，其一站式生物药研发生产平台包含抗体药开发 解决方案与基因细胞治疗整体解决方案。金斯瑞蓬勃生物的基因和细胞治疗CDMO平台能够提供包括质粒、慢病毒载体和
AAV的从临床前研究，IND申报，临床试验阶段到商业化生产的一站式服务。公司具
有丰富的质粒生产和工艺开发经验，是中国目前最大的质粒CDMO供应商。其病毒
载体平台的核心技术包括悬浮细胞系PowerSTM-293T生产慢病毒载体，三质粒共转染HEK 293细胞和悬浮培养生产AAV载体。根据金斯瑞生物科技2020年年报，2020年金斯瑞生物科技营业收入为3.91亿美元，
同比增长42.9%，其中细胞与基因治疗CDMO业务增速亮眼，收入为620万美元，同
比增长148.0%。2020年细胞与基因治疗CDMO业务新增29个临床前项目，14个CMC
项目和14个临床项目，并且其业务涵盖了中国所有mRNA疫苗研发公司。过去两年
时间，金斯瑞蓬勃生物与香雪生命科学技术有限公司建立深度合作，针对实体瘤治
疗的TCR-T治疗方案TAEST16001注射液的临床申报、临床级和GMP级质粒和慢病
毒载体的工艺开发和生产。目前金斯瑞蓬勃生物已成功助力香雪精准在中美两地顺 利获得临床批件。此外，公司还与苏州艾博生物科技、斯维生物和珠海丽凡达生物有限公司等合作，
为mRNA新冠疫苗提供GMP级别质粒，用于mRNA疫苗的转录模版。除了与中国所
有的mRNA疫苗研发公司合作以外，金斯瑞蓬勃生物也服务了多个海外客户，截止
2021年7月，共帮助获得全球四个IND批件（含中国两个），另有多个IND申请正在
推进中。伴随着后续合作商的mRNA疫苗陆续商业化，有望带动公司质粒业务迅速 成长（二）康龙化成：引进技术和平台，快速布局细胞与基因治疗 CDMO康龙化成成立于2004年，拥有贯穿合成与药物化学、生物、药物代谢及药代动力学、
药理、药物安全评价、放射化学和放射标记代谢、临床药理、临床分析科学、临床
CRO及SMO、原料药和制剂工艺开发及其生产服务等各个领域的研发服务体系。公 司通过引进国外成熟公司的先进技术，迅速布局基因治疗服务平台。全资子公司
Pharmaron (Hong Kong) International Limited 认购AccuGen Group 50% 股权的
股份，AccuGen Group 为一家在开曼群岛注册成立的获豁免有限公司，主要提供细
胞和基因治疗产品的研究、开发和制造服务；2020年11月收购Absorption Systems LLC及其全资子公司Absorption
Systems California LLC和Absorption Systems Boston
LLC，在细胞和基因疗法新兴领域引进一流的药品评估能力；2021年2月收 购艾伯维公司旗下位于英国利物浦的Allergan Biologics
Limited，建立细胞和基因产 品的CDMO服务。公司目前尚未进行国内细胞与基因治疗的产能建设投入。六、国外代表公司（一）Lonza：细胞与基因治疗产能全球第一Lonza成立于1897年，其细胞与基因CDMO服务包括了自体细胞治疗、异体细胞治疗和病毒载体（腺病毒、AAV和慢病毒）的工艺开发和商业化GMP生产。Lonza的
细胞与基因治疗CDMO产能在全球位于首位，在世界多个地区具有生产基地，其中
位于美国休斯顿的工厂是世界上最大的细胞与基因治疗生产基地。核心技术平台 Cocoon平台可实现从临床前到商业化生产的细胞治疗生产。（二）Catalent：通过收购扩张基因治疗产能Catalent于2007年成立，其服务覆盖了口服、注射、细胞和基因疗法以及细胞和呼吸道递送技术等方面，在细胞和基因疗法上，能提供腺相关病毒载体、慢病毒载体、疫苗、溶瘤病毒和CAR-T细胞的工艺开发、GMP生产和商业化等全方位服务，包括
10条GMP级别的病毒生产线。公司建设有约37000平方米的基因治疗生产基地和约 2300平方米的工艺开发基地。（三）Oxford Biomedica：全球慢病毒领域龙头Oxford
Biomedica于1995年成立，作为世界一流的慢病毒载体CDMO，长期与诺华、 百时美施贵宝、Orchard
Therapeutics、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim等合
作，自2014年便是诺华Kymriah慢病毒载体的工艺开发和生产商；在2020年3月与 Juno Therapeutics / BMS
签订2.27亿美元的合约，用于CAR-T和TCR-T疗法的工艺 开发。同时也致力于独立或者合作进行基因和细胞治疗的研究，研究领域覆盖了眼
科疾病、中枢神经系统疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病和肿瘤治疗等。2020年，Oxford
Biomedica的营收达到了8773万英镑，同比增长37%。}

*ST光一(300356.SZ)于2023年4月3日发布公告，披露2022年公司委托财务顾问引入战略投资人，帮助公司解决困难，财务顾问从税务筹划角度委托新疆圭臬与公司签定了《咨询服务协议》，并向新疆圭臬支付1,100万元。通过多层资金穿透该1,100万元支付给丰田三共（上海）新能源科技有限公司（简称“丰田三共”，作为光一科技本次重整意向投资人）。本次支付的最终目的是支付丰田三共用于归还2022年1
[ 发布日期 : 2023-04-04 ] [ 修订日期 : 昨天 ]
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22年8月30日发布公告，披露全资子公司内蒙永和近日收到四子王旗发展与改革委员会转发的乌兰察布市发展和改革委员会乌发改地区字[2022]475号），认为其主营业务产品符合国家发展改革委《产业结构调整指导目录（2019年本）》和《西部地区鼓励类产业目录（2020年本）》的鼓励类产业。因此，公司子公司内蒙永和企业所得税税率将由一般企业的25%调整为西部地区鼓励类企业的15%。《浙江永和制冷股份有限公司
[ 发布日期 : 昨天 ]
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22年9月17日发布公告，披露子公司厦门象屿物流集团有限责任公司等4家公司收到市级税收奖励金共计15,594.93万元。《厦门象屿关于子公司收到企业税收奖励金的公告》【2022-09-17】详细披露如下：近日，厦门象屿股份有限公司（以下简称“公司”）子公司厦门象屿物流集团有限责任公司等4家公司收到市级税收奖励金共计15,594.93万元。2022年1月1日至今，公司及下属子公司累计收到政府补助资金
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22年11月3日发布公告，披露集团作为雾化电子烟代工龙头，在中国大陆接受品牌企业（持有商标的企业——取得烟草专卖生产企业许可证，并取得或经许可使用他人电子烟产品注册商标的企业）委托生产、销售电子烟，或出口电子烟。根据《财政部 海关总署 税务总局公告2022年第33号》，认为通过代加工方式生产电子烟，由持有商标的企业申报缴纳消费税，集团无需缴纳。公司称，截止2022年第三季度，集团约22%的收入来自
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22年12月29日发布公告，披露公司作为军工产品制造企业，经税务部门审核确认，公司享受军品增值税减免政策，对军品业务的已征增值税按照相关规定实行退税，近期公司收到增值税退税款共计8,011,354.21元。《通易航天:关于公司收到军品增值税退税的公告》【2022-12-29】详细披露如下：一、基本情况南通通易航天股份有限公司（以下简称“公司”）系军工产品制造企业，经税务部门审核确认，公司享受军品增
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23年1月31日发布公告，披露公司曾于2012年9月30日起终止确认境外全资子公司中海发展（香港）航运有限公司（“中发香港”）以前年度确认的递延所得税负债，金额为约人民币3.5亿元。作为央企控股上市公司，为积极响应国资委2022年《提高央企控股上市公司质量工作方案》的号召，拟通过进一步优化总部及所属各级各类企业分红政策和分红安排，保证国有资产稳健增值，保证本公司分红资金充足到位。因此，经董事会于2
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小贝壳高价外销，有何玄机？2023年12月26日 作者：曹陈玮 丁慧琴廉价的珍珠贝壳，经过打毛坯、磨平、抛光和黏接等简单工艺处理后，变身工艺品高价外销。如此简单的工艺品，为何能卖出高价？买家是谁？A 工艺简单 小贝壳为何身价暴涨近期，国家税务总局绍兴市税务局稽查局携手公安、海关、外汇管理等部门，破获一起虚开骗税大案。税警联合专案组经调查确认，刘某、周某、钱某等14名人员组成违法犯罪团伙，控制14家
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24年1月15日发布公告，披露公司2020年通过第三方个人卡及现金发放奖金206.55万元，金额已于 2021 年由销售人员完全退回，并以公司名义发放，对应销售奖金相关成本费用已经纳入财务核算同时扣缴个税。《8-2会计师事务所关于审核问询函的回复(豁免版)(陕西瑞科新材料股份有限公司)》【2024-01-15】详细披露如下：（四）薪酬计提的准确性报告期各期，销售部门实际计提年终提成金额与测算金额差
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24年1月16日发布公告，披露出于税务考虑，通过第三方发放员工薪酬及报销无票费用等，具体流程为：公司向第三方支付款项，第三方再向个人银行卡回流，后续通过个人银行卡对外支付；2020-2021年，公司通过个人卡支付员工工资奖金380.63万元，报销无票费,333.07万元。公司在自查过程中针对个人银行卡收取废料等无票收入、通过第三方向员工发放薪酬并支付无票支出等不规范情形主动进行了整改，补充申报并足
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24年1月17日发布公告，披露发行人通过第三方（六家个独）发放销售人员业绩薪酬约735.3万元，主要系销售部门的薪酬奖励（以高于底价的价格对外销售，则剔除税点后的差价部分作为奖励）以及无票费用。出于纳税筹划目的，发行人打款至若干咨询公司账户，咨询公司开具服务费发票给发行人，发行人在收到发票的当期作为销售费用列支。2023年4月24日，发行人完成补税149.7万元并缴纳相应滞纳金63.88万元，并披
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23年12月29日发布公告，披露2020年发行人通过第三方发放员工薪酬奖金34.46万元，系以采购文印宣传类服务的形式付款，发放对象均为销售部员工，已计入销售费用。《1-1招股说明书(申报稿)(元创科技股份有限公司)》【2023-12-29】详细披露如下：（3）通过第三方发放员工薪酬奖金报告期内，发行人存在通过第三方发放员工薪酬奖金的情况，涉及金额、对应薪酬期间及占当期应付职工薪酬增加额比例情况如
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23年6月28日发布公告，披露公司2020年初以支付货款名义分别向郑卫青、伍照益、吴端阳支付59.40万元、15.00万元、95.80万元，合计170.20万元，之后3人将款项支付给上表所列董监高及销售部总监。发行人上述行为系节税目的，主观上不存在通过虚开发票以骗取国家税款为目的的故意，发行已主动补缴了相关税款、未造成国家税款损失。公司称，2021年开始，发行人未再发生通过第三方代为发放员工薪酬等
[ 发布日期 : 2023-07-11 ] [ 修订日期 : 昨天 ]
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刑事案件涉案财物处置问题研究最高人民法院 2024-01-18 12:10 发表于北京规范刑事案件涉案财物处置工作，对于保障刑事诉讼的顺利进行、保护当事人与利害关系人的合法权益、确保司法公正具有重要意义。近年来，刑事案件涉案财物处置工作面临的新情况、新问题层出不穷，特别是非法集资等涉众型经济犯罪案件，有重大影响的黑社会性质组织犯罪案件、社会关注度高的贪污贿赂犯罪案件等重大刑事案件，查扣财物数量众多
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国新办举行税收服务高质量发展新闻发布会国新网 国家税务总局 2024-01-18 13:00 发表于北京国务院新闻办公室于2024年1月18日（星期四）上午10时举行新闻发布会，请国家税务总局副局长饶立新，国家税务总局新闻发言人、办公厅主任黄运，国家税务总局纳税服务司司长沈新国，国家税务总局国际税务司司长蒙玉英介绍税收服务高质量发展有关情况，并答记者问。发布会实录如下：谢应君：女士们、先生们，上午
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月14日发布公告，披露某餐饮个体户被税务机关核定定额为每季度27万元，在2021年3月到2021年6月期间取得应税收入554.12万元，向税务机关申报收入17.53万元，使用财务人员及其亲属的个人储蓄存款账户收取营业款项、隐匿应税收入，实际营业额超过核定定额未如实申报，造成少缴税费共31.13万元（少缴增值税54,863.51元、城市维护建设税1,920.22元、个体户生产经营所得个税254,55
[ 发布日期 : 2023-07-06 ] [ 修订日期 : 昨天 ]
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根据《中华人民共和国税收征收管理法》（中华人民共和国主席令第四十九号）第六十四条第二款的规定，拟对少缴印花税1102.7元处百分之五十的罚款计551.35元。
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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以上应缴款项共计767,122.35元。限你（单位）自本决定书送达之日起15日内到国家税务总局瑞安市税务局缴纳入库。到期不缴纳罚款，我局（所）可依照《中华人民共和国行政处罚法》第七十二条第一款第（一）项规定，每日按罚款数额的百分之三加处罚款。
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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通知内容：你于2020年12月14日作为购买方，收到XX汽车销售服务有限公司开具的发票代码133002020269，发票号码00232283的机动车统一发票，与缴纳车辆购置税发票，发票代码133002020269，发票号码00224632，价税合计不一致。应补缴税款2646.02元及相关滞纳金。限于2023年12月22日前缴纳，并从税款滞纳之日起至缴纳或解缴之日止，按日加收滞纳税款万分之五的滞纳金，与税款一并缴纳。
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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国家税务总局浙江省税务局党委纪检组聚焦税收违法案件“一案双查”这一主题，深入调查研究，把情况摸清、把问题找准、把对策提实，积极制定加强和改进“一案双查”工作措施，切实推动调研成果转化。
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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22年12月14日发布公告，披露截止到2022年12月14日，公司已完成税务迁移手续，从东营经济技术开发区税务局迁出并迁入青岛经济技术开发区税务局。《鼎盛精工:关于完成工商变更登记及税务迁移手续的公告》【2022-12-14】详细披露如下：一、基本情况山东鼎盛精工股份有限公司（以下简称“公司”）董事会于2022年10月27日召开的第三届董事会第十二次会议审议通过《关于拟变更注册地址并修订<公
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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会议强调，要深化涉案企业合规改革，重点针对涉生产经营类犯罪的企业，严格把握好启动合规程序的必要性，充分考虑合规成本，发挥主导作用，完善第三方监督评估机制，多办彰显制度价值、具有引领意义的高质效案件，推动在起诉、审判等刑事诉讼环节适用，共同建立中国特色现代企业合规司法制度。
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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23年2月18日发布公告，披露马来西亚全资孙公司马来美好获准自2022年9月1日至2027年8月31日享有为期5年生产“呼吸机零部件”产品的法定收入100%税收优惠，即免征该类型产品的公司所得税。《美好医疗:关于全资孙公司获得税收优惠政策批准公文的公告》【2023-02-18】详细披露如下：2023年2月16日，深圳市美好创亿医疗科技股份有限公司（以下简称“公司”）全资孙公司美好医疗（马来西亚）有
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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合丰集团(02320.HK)于2023年3月17日发布公告，披露间接全资子公司森叶纸业于2013年、2014年、2017年及2018年从六家供应商收取的1073张增值税专票、价税合计742,707,288.82（含产品采购款636,939,968.56元及增值税105,767,320.26元），并已抵扣了进项税。2022年5月-6月，被清远市税务局第二稽查局出具税务处理决定书及处罚决定书，认定该等
[ 发布日期 : 2023-03-21 ] [ 修订日期 : 2024-01-17 ]
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23年7月26日发布公告，披露截止2023年3月31日，公司欠税合计182,669.54元，其中：增值税175,734.95元、城市维护建设税6,934.59元。《ST益家:关于欠税情况的公告》【2023-07-26】详细披露如下：一、公司欠税情况经查询《国家税务总局高安市税务局2023年一季度欠税公告》，截止2023年3月31日，公司欠税合计182,669.54元，其中：增值税175,734.9
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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3年8月2日发布公告，披露公司持股5%以上股东宁波行盛创业投资合伙企业（有限合伙），近日名称已由“上海行盛投资合伙企业（有限合伙）”变更为“宁波行盛创业投资合伙企业（有限合伙）”，上述相关事项的工商及税务变更登记手续已办理完毕。本次变更后，宁波行盛创业投资合伙企业（有限合伙）持有公司股份数量及比例不变，其仍直接持有公司股份数量为 31,500,000 股（占公司总股本 6.39%）。《福然德:福然
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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23年8月28日发布公告，披露因税收政策调整，丰源光伏于2023年3月补缴2021年度、2022年度城镇土地使用税及滞纳金合计721.04万元。于2023年6月补缴2017-2020年度的城镇土地使用税及滞纳金合计937.62万元。公司已经针对该事项进行了会计差错更正，上述事项不会对公司生产经营产生重大影响。《丰源股份:关于公司子公司补缴土地使用税公告》【2023-08-28】详细披露如下：公司子
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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2023年10月19日发布公告，披露根据2023年10月10日，武汉东湖新技术开发区税务局左岭税务所发布的《武汉当代科技产业集团股份有限公司新增欠税公告》，武汉当代科技产业集团股份有限公司(简称“当代科技”)欠缴城市维护建设税、增值税、印花税、房产税、城镇土地使用税25,070,724.27元。《163087:武汉当代科技产业集团股份有限公司关于新增欠税的公告》【2023-10-19】详细披露如下
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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24年1月11日发布公告，披露2021年12月10日，美康有限吸收合并控股股东成都美康，交易对价系由美康有限及成都美康以经评估的净资产值为基础协商确定，即成都美康股东以其持有的成都美康出资额按照1:0.95的比例换取美康有限的出资额，成都美康不再持有美康有限出资额；合并后成都美康注销，美康有限继续存续并承继成都美康的债权债务。公司称，根据财税〔2009〕59号的相关规定，公司发生符合特殊性重组条件
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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24年1月15日发布公告，披露2012发行人前身以资本公积2,305.9572万元转增注册资本，由于转增注册资本的资本公积系力高有限历史上资本溢价形成，认为根据国税发[1997]198号、国税函[1998]第289号相关规定，本次资本公积转增注册资本不涉及以盈余公积、未分配利润转增，故相关自然人股东无须缴纳个税。与此同时，如相关税务主管部门认定相关自然人股东需要缴纳个人所得税，根据《中华人民共和国
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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24年1月17日发布公告，披露公司拟投资设立全资子公司，并将自有房屋建筑物及土地使用权（浙（2020）乐清市不动产权第0039683号）按账面价值划转至该新设子公司（划转基准日为2023年12月31日，资产账面原值为804.95万元，账面价值为313.87万元）。公司称，本次交易系公司与新设公司之间按照账面价值划转资产，新设公司取得划转资产不支付对价，拟申请适用特殊性税务处理。《珠城科技:关于拟投
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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24年1月15日发布公告，披露实控人王翰超的持股主体合肥揽峰于2017年5-7月之间合计收购发行人79.50%股权，成为发行人控股股东，收购价格为0.76元/股~10元/股。2017年9月，合肥揽峰将其持有的发行人24.574%股权转让给深圳朴素、赛一博赢、嘉兴霄源、深圳策马等外部投资者，转让价格为23.33元/股（2017年12月，外部投资者海通兴泰、无锡云晖增资入股发行人，增资价格为38.77
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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审判阶段涉企合规改革，湖北破冰来源：人民法院报发布时间：2023-04-10 宣读判决的那一天，是2022年12月12日，阳光很好。6页的刑事判决书，法官宣读了十几分钟。听到最后，站在被告人席上的湖北省襄阳市老河口某物流公司实际控制人肖某，长舒了一口气。一年前，因伪造、变造国家机关公文、企事业单位公文、证件、印章骗取国家专项资金，肖某一度面临三年以上刑罚。然而，经过涉案企业合规整改，他被依法判处免
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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关于人民法院开展涉案企业合规改革的调研报告最高人民法院 2023-08-22 08:26 发表于北京新时代以来，习近平总书记高度重视依法平等保护各种所有制企业产权和自主经营权，要求企业依法合规经营，强调守法经营是任何企业都必须遵守的一个大原则，企业只有依法合规经营才能行稳致远。总书记的重要指示为人民法院深化涉案企业合规改革指明了方向，提供了根本遵循。我庭高度重视涉案企业合规改革工作，将其作为学思想
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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煤老板“自爆式”举报财务总监虚开发票2.82亿！多名公职人员涉案光明网 2024-01-16 07:43“我也不想把事情闹到这一步。”1月15日，包头煤炭公司老板文森（化名）说，他对前财务总监荆某华的举报持续了6年。在此之前，荆某华曾于2007年至2013年在他的公司担任财务总监。2015年，荆某华离任两年后，文森聘请审计公司对账务审计后，陆续向公安机关报案，称荆某华职务侵占3000万元、虚开发票
[ 发布日期 : 2024-01-17 ]
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1月12日晚，东方雨虹发布公告称，公司控股股东、实际控制人李卫国计划在本公告披露之日起15个交易日后的3个月内以大宗交易方式减持公司股份不超过5036.93万股（占公司总股本比例不超过2.00%），减持所得资金将用于履行持股计划兜底补足承诺。
[ 发布日期 : 2024-01-16 ]
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每到岁末年初有关年终奖的话题往往都会成为讨论热点，身为打工人，当然都渴望拿到一笔不菲的年终奖，但用人单位与员工常因年终奖产生争议。
[ 发布日期 : 2024-01-16 ]
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1、对定性为偷税的增值税、城市维护建设税、企业所得税处以0.5倍的罚款，合计20,276.8元。2、对该单位未履行扣缴义务人职责导致员工杨X欣、张X霞少缴纳个人所得税的行为，处以0.5倍罚款，罚款金额5,793.29元。
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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以股权转让、购买无形资产套现方式规避不动产转让过程中的税务问题。
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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3年11月3日发布公告，披露经查询主管税务机关提供的欠税企业清单，截止2023年11月1日，公司欠税合计4,017,097.79元，均为增值税。公司将按照陆续回款情况支付欠付税金。《中物网:关于公司欠税的公告》【2023-11-03】详细披露如下：一、公司欠税情况经查询主管税务机关提供的欠税企业清单，截止2023年11月1日，公司欠税合计4,017,097.79元，均为增值税。二、目前进展情况公司
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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23年11月6日发布公告，披露截止2023年9月30日，子公司江苏尚慧鸿业分布式电力投资有限公司欠税合计864,226.30元，其中：城市维护建设税10,057.89元，印花税45.53元，增值税854,122.88元，将根据陆续回款情况支付欠付税金。《尚慧能源:关于子公司欠税情况的公告(补发)》【2023-11-06】详细披露如下：一、子公司欠税情况经查询主管税务机关提供的欠税企业清单，截止20
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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23年11月7日发布公告，披露2023年8月21日，股东宁波梅山保税港区厚枫投资合伙企业（有限合伙）因清算注销导致组织资格丧失（由宁波市北仑区人民法院民事裁定书（（2022）浙0206强清5号）裁定确认本次合伙企业清算），故比照法人资格丧失所涉证券过户业务办理非交易过户，将其持有的公司股份（663.1万股股票、12.12%）承继给其第一大LP贵州铁路人保壹期壹号股权投资基金中心（有限合伙）——宁波
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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三毛派神（000779.SZ）于2018年8月6日晚间发布重大资产重组公告，披露收购标的之子公司省建院及下属企业2017-2018年补缴往期个税11734.20万元、滞纳金3982.31万元，共计15716.5万元。其中，1）、于2017年补缴2006-2015年扣而未缴个税累计8467.48万元、滞纳金2642.29万元；2）、于2018年补缴因理解偏差导致扣缴不足的个税3266.72万元、滞纳
[ 发布日期 : 2018-08-06 ] [ 修订日期 : 2024-01-15 ]
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2023年12月19日发布公告，披露内地个人投资者通过基金互认买卖本基金（行健宏扬中国）的份额取得的转让差价所得,自2015年12月18日起至2023年12月31日止暂免征收个税。根据财政部税务总局中国证监会公告2023年第23号，前述豁免继续执行至2027年12月31日。《关于内地个人投资者买卖行健宏扬中国基金转让差价所得的个人所得税税收安排的提示公告》【2023-12-19】详细披露如下：税收
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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23年12月23日发布公告，披露近日，国务院关税税则委员会发布了《关于2024年关税调整方案的公告》（税委会公告2023年第10号），决定自2024年1月1日起，按重量计含铝量在99.95%及以上的未锻轧非合金铝（税则号76011010）出口执行关税由30%调整至0。全资孙公司天展新材从事铝产业链下游高纯铝深加工项目，本次高纯铝出口税率由30%降为0后，有利于天展新材高纯铝的出口。《天山铝业:关于
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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23年12月30日发布公告，披露控股子公司兰州置业将应计入固定资产原值的商场投入使用前的首次装修款7,484万元，按预计使用年限10年计提了折旧，短于税法规定的房屋、建筑物最低20年的要求等事项，被兰州市税务局第二稽查局追征2019至2021年度企业所得税2,099.56万元，另追征房产税58.83万元、城镇土地使用税63.23万元、契税110.93万元、增值税及其附加14.66万元，兰州置业共计
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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24年1月3日发布公告，披露上海宝信软件股份有限公司及控股子公司2023年累计确认地方政府补贴、高新技术补贴等政府补贴款项共计7,657.48万元，累计确认软件产品增值税即征即退款项共计14,829.03万元。该等款项均计入2023年度当期损益。《宝信软件:获得政府补贴及增值税退税公告》【2024-01-03】详细披露如下：一、获得政府补贴及增值税退税的基本情况2023年1月1日至2023年12月
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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23年12月30日发布公告，披露公司和下属天宝公司、天隆公司、宜和公司根据财税[2019]16号，享受经营性文化事业单位转制免征企业所得税的优惠政策，期限为2019年1月1日--2023年12月31日。公司称，根据财政部税务总局中央宣传部公告2023年第71号，近日，公司向有关税务部门就上述公告进行政策咨询和确认。根据该公告，公司和下属天宝公司、天隆公司、宜和公司自2024年1月1日起不再享受免征
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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24年1月2日发布公告，披露深圳市税务局第四稽查局对深圳市联建光电股份有限公司的涉税情况进行了检查，公司2017年度少计企业所得税应税收入131,966,437.82元，造成少缴2017年度所得税19,794,965.67元。公司称，根据对赌协议，并购标的2017年度的业绩承诺未达标，交易对手方需以股票回购注销或现金补偿的方式向公司支付业绩补偿款。由于对赌协议包含了股权回购、现金补偿等措施的约定，
[ 发布日期 : 2024-01-03 ] [ 修订日期 : 2024-01-15 ]
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24年1月11日发布公告，披露全资子公司浙江东江能源科技有限公司已收到所属期为2023年8月的资源综合利用增值税退税款56.61万元，所属期为2023年8-9月的安置残疾人就业增值税退税款293.11万元，合计349.72万元。《嘉澳环保:关于全资子公司收到增值税退税的公告》【2024-01-11】详细披露如下：一、基本情况根据财政部、国家税务总局《关于完善资源综合利用增值税政策的公告》（财税公告
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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24年1月11日发布公告，披露经广州市从化区税务局鳌头税务所对公司发票进行检查，发现2020年至2022年间共开出“*物流辅助服务*仓储服务费”内容增值税发票9,365份，涉及金额780,277,198元，其中真正是仓储服务的只有113,783,816元，余下的666,493,382元是(B2B/B2C和调拨)操作出库服务、质检维修服务、仓内包装服务和其他增值服务，属于开错发票，未按照规定的时限、
[ 发布日期 : 2024-01-15 ]
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