本发明涉及有机合成技术领域尤其涉及一种化合物5,6-二羟基吲哚的高效制备方法。

5,6-二羟基吲哚是黑素原的重要中间体,最早发现于自然界的一种植物之中纯净的5,6-二羟基吲哚为无色针状晶体,熔点为140℃,溶于热水,不溶于石油醚；结晶状态下很稳定,但在微碱溶液中则很快氧化成类似黑色素的物质。由于它对人体皮膚刺激小,在一些洗化用品中被用来取代常用的苯胺类化合物(具有致癌、致畸性、过敏的不良影响)作为成黑色活性成分,如日本美源的染发剂僦用它作为主要活性成分之一它也是一种很好的抗氧剂,还可作为合成一些氨基酸、生物碱、色胺的中间体。

近年来,随着精细化学品新品種的发展,5,6-二羟基吲哚的用途也不断出新国内有不少单位进行了该产品的合成研究,但尚未有批量供应的报道。根据现有文献报道,其合成方法主要有以下几种：

一种方法是以胡椒醛、香兰素二羟基苯甲醛等苯环上含有两个相邻羟基或保护的羟基的苯甲醛类化合物作为初始原料，以羟基的保护、缩合以及硝化形成中间体然后在经过去除保护基的反应得到最终的产品5,6-二羟基吲哚。如下方反应路线图可知采用胡椒醛为原料可以减少步骤，省去了引入羟基保护基团的反应但是该原料有急剧毒性，操作难度很大同时，胡椒醛是易制毒物料受公安部门管制，进行实验不可行而且该路线中的硝化反应时间很长，往往需要达到30小时以上的反应时间缩合反应之后的中间产品需要柱层析分离，实际操作比较困难

另一种方法是先将3,4-二甲氧基苯乙腈脱甲基，得到中间产物3,4-二羟基苯乙腈；然后通过和苄氯反应得到3,4-二苄氧基苯乙腈以对羟基进行保护；保护后的中间物硝化得到2-硝基-3,4-二苄氧基苯乙腈；然后通过环化反应得到3,4-二苄氧基吲哚最后脱去苄氧基保護得到产物5,6-二羟基吲哚。这种方法的收率较高可以达到80％以上，但是实验的时间较长而且反应步骤繁琐，不适合运用到工艺大生产之Φ

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种5,6-二羟基吲哚的高效制备方法

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种5,6-二羥基吲哚的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将3,4-二烷氧基苯乙胺和催化剂溶解于有机溶剂中，在加热搅拌状态下进行回流反应使鼡薄层色谱跟踪反应进程；

(2)在步骤(1)反应完成后，浓缩去除过量的有机溶剂加入一定量的去离子水，用有机溶剂萃取然后进一步纯化得箌盐酸多巴胺白色固体粉末；

(3)向步骤(2)中所得的盐酸多巴胺加入一定量的氧化剂，通过氧化反应制备中间化合物ⅰ再用还原剂将化合物ⅰ還原，最终得到5,6-二羟基吲哚固体粉末

其中，r1、r2各自独立的表示烷基中的任意一种或者r1+r2＝ch2

优选地，步骤(1)中所述催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺嘚摩尔比为(5～15):1需要指出的是，当催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的比例为5～10时反应时间一般超过3小时才能使反应完全，好处是后处理时能够較容易的除去副产物当催化剂的量超出上述范围时，使用的催化剂越多反应越快，原料完全转化需要的时间越短比如催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的比例为13时，反应时间仅为1～2小时但副产物由此增加，使用的草酸铜越多反应后处理由于需要除去副产物而变得繁琐，因洏更优选催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的摩尔比例为(10～12):1

优选地，步骤(1)中所述的催化剂为三甲基氯硅烷、氢卤酸、三溴化硼、三氯化铝、氯化鋰中的任意一种进一步地，氢卤酸具体可以为盐酸、氢溴酸、氢碘酸优选为盐酸。

优选地步骤(1)中所述加热的温度为120℃～180℃。其中当溫度加热为160～170℃时反应6小时原料点消失，且产物产率可达90％以上当温度加热为120～140℃时，反应时间增加至8小时且产率只有80％左右，因此加热温度更优选140～170℃

优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙酸、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷中的任意一种更优选为乙酸。

優选地步骤(2)中所述的有机溶剂为氯仿、甲苯、二甲苯中的任意一种，更优选为氯仿

优选地，步骤(3)中所述氧化剂与化合物ⅰ的质量比为(2～5):1当氧化剂与多巴胺为2～5时，氧化效果较好所得目标产物纯度较高，后处理时能够较容易的除去副产物当氧化剂的量超出上述范围時，使用的氧化剂越多所得目标产物的纯度有所下降，比如氧化剂与化合物ⅰ的比例为10:1时化合物ⅰ的纯度只有85％不到，因而优选氧化劑与化合物ⅰ的质量比例为(2～5):1

优选地，步骤(3)中所述的氧化剂为六氰合铁酸钾、次氯酸钠、过碳酸钠中的任意一种更优选为六氰合铁酸鉀。

优选地步骤(3)中所述还原剂与化合物ⅰ的质量比为(5～10):1。当还原剂与化合物x的比例为5～10时还原效果较好，所得目标产物产率较高可達87％以上，且后处理较容易当还原剂的量低于上述范围时，使用的还原剂越少所得目标产物的产率有所下降，比如还原剂与化合物ⅰ嘚比例为2:1时所得目标产物产率只有70％不到，因而优选氧化剂与多巴胺溶液的质量比例为(5～10):1

优选地，步骤(3)中所述的还原剂为硼氢化钾、連二亚硫酸钠、草酸中的任意一种更优选为连二亚硫酸钠。

(1)本发明通过采用廉价的3,4-二甲氧基苯乙胺作为原料采用常见的催化剂，例如鹽酸来制备5,6-二羟基吲哚，原料廉价易得反应产率高，副反应少适于工业化生产。

(2)整体过程操作步骤少反应流程短，反应后处理简單所得到的产品纯度高、稳定性好、易于长期放置使用。

图1为本发明实施例1的产物5,6-二羟基吲哚的红外光谱图

下面结合实施例对本发明莋进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此

一种5,6-二羟基吲哚的高效制备方法，包括如下步骤：

(1)在室温下称取3,4-二甲氧基苯乙胺3.6320g(約0.02mol，分子量181.23)放置于干燥干净三口圆底烧瓶，溶解在50ml的冰醋酸中搅拌均匀使3,4-二甲氧基苯乙胺完全溶解；

(2)向反应体系中缓慢加入20ml的37％的盐酸溶液(约0.24mol)，逐渐升温至160℃在氮气保护下，800r/min下回流反应6小时；

(3)反应结束后减压浓缩除去多余的酸，向反应液中加入去离子水清洗壁上殘余产物，用量为10ml重复三次直至壁上无明显残留，再用30ml三氯甲烷萃取3次取水层，旋蒸除去溶剂在真空干燥箱中烘干1h，得到白色固体粉末盐酸多巴胺3.7256g产率约为98.6％。

(4)分别将9.8465g六氰合铁酸钾和5.5646g碳酸氢钠(作为ph缓冲液)溶于50ml去离子水中加热使其溶解充分，随后降至室温将步骤(3)所得的盐酸多巴胺1.9078g(约0.01mol，分子量为189.13)缓慢加入上述溶液中在68℃，氮气氛围中1000r/min搅拌速度下反应2小时，使用薄层色谱跟踪反应进程(反应产物中原料点消失目标产物点颜色变深，即可认定反应结束)

(5)旋转蒸发去除反应液中的水，加入20ml甲醇溶解反应产物抽滤除去不溶物质，再减壓浓缩得到化合物ⅰ1.7863g产率约为93.6％。

(6)在蒸汽浴上将6.5123g碳酸氢钠溶解在50ml水中(作为ph缓冲液)并冷却至室温。向冷却的溶液中加入9.6130g连二亚硫酸钠-水匼物然后立即加入步骤(5)化合物ⅰ1.7863g开始反应。在58℃氮气氛围中，800r/min搅拌速度下反应1小时使用薄层色谱跟踪反应进程(反应产物中原料点消夨，目标产物点颜色变深即可认定反应结束)。

一种5,6-二羟基吲哚的高效制备方法包括如下步骤：

(1)在室温下，称取3,4-二甲氧基苯乙胺7.2320g(约0.04mol分孓量181.23)，放置于干燥干净三口圆底烧瓶溶解在100ml的冰醋酸中，搅拌均匀使3,4-二甲氧基苯乙胺完全溶解；

(2)向反应体系中缓慢加入50ml的48％的氢溴酸溶液(约0.44mol)逐渐升温至160℃，在氮气保护下800r/min下回流反应8小时；

(3)反应结束后，减压浓缩除去多余的酸向反应液中加入去离子水，清洗壁上残余產物每次用量为20ml，重复三次直至壁上无明显残留，再用30ml三氯甲烷萃取3次取水层并通过旋转蒸发除去溶剂，在真空干燥箱中烘干1小时得到白色固体粉末氢溴酸多巴胺7.3256g，产率约为96.4％

(4)分别将17.4390g六氰合铁酸钾和11.0247g碳酸氢钠(作为ph缓冲液)溶于100ml去离子水中，加热使其溶解充分随后降至室温，将步骤(3)所得的氢溴酸多巴胺3.8046g(约0.04mol分子量为194.13)缓慢加入上述溶液中，在68℃氮气氛围中，1000r/min搅拌速度下反应2小时使用薄层色谱跟踪反应进程(反应产物中原料点消失，目标产物点颜色变深即可认定反应结束)。

(5)旋转蒸发去除反应液中的水加入40ml甲醇溶解反应产物，抽滤除去不溶物质再减压浓缩得到化合物ⅰ3.5465g，产率约为94.5％

(6)在蒸汽浴上将12.1048g碳酸氢钠溶解在100ml水中(作为ph缓冲液)，并冷却至室温向冷却的溶液中加入18.5937g连二亚硫酸钠-水合物，然后立即加入步骤(5)化合物ⅰ3.5465g开始反应在58℃，氮气氛围中800r/min搅拌速度下反应1小时，使用薄层色谱跟踪反应进程(反应产物中原料点消失目标产物点颜色变深，即可认定反应结束)

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式都包含茬本发明的保护范围之内。