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适应症和用途:本药物目前最高臨床阶段为临床试验二期尚无经药物主管部门审批通过的适应症。既往临床试验取得阳性结果(肿瘤控制或缓解)的疾病包括C-met依赖型的嫼色素瘤伴有C-Met扩增的结直肠癌 ,胰腺癌 卵巢癌 ,肝细胞癌 和非小细胞肺癌(免疫组化 3+或 2+且基因拷贝数 ≥ 5)等实体瘤[2-5]3. 剂量:3.1 单药:一期临床(NCT)确定推荐剂量为单药600mg bid(每日两次)[6] ;3.2 联药:二期临床(NCT)推荐联合EGFR抑制剂(吉非替尼250mg qd)时用量为 400 mg bid(每日两次)[7] 。4. 给药方法: 避免與食物同服即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应5. 不良反应及处理5.1 常见不良反应。INC280 嘚每日一次(qd)使用风险从100mg-800mg 递增而每日两次(bid)风险从 200mg-400mg递增 [8]。常见联合用药方法下副作用数据见下表:5.2 不良反应处理(本段中不良反應处理方案中,除经患者普遍应用有效的验方外均有临床医学和护理学核心期刊文献支持。严重副作用及其应对应在临床指导下进行)a. 甲沟炎。甲沟炎即指甲板两侧与皮肤皱褶结合部的化脓性感染是临床常见的指(趾)部感染性疾病之一。致病菌为金黄色葡萄球菌預防甲沟炎,可修剪指甲避免甲缘嵌入甲沟。甲沟炎早期局部消炎处理可以控制感染。通常可单独或联合采取以下措施:1)用3%碘伏反複涂抹患处;2)用头孢类或左氧氟沙星药物粉(可将药片研磨成粉)敷于患处;3)百多邦(莫比罗星软膏)、达维邦(环丙沙星)或立思汀(夫西地酸)外涂患处;4)短波紫外线或红外线照射理疗;4)口服抗生素(请注意排查过敏史)如:磺胺甲恶唑、甲氧苄啶(抗菌谱與磺胺类相似)、阿莫西林等。控制不当的甲沟炎形成脓肿后必须切开引流,必要时拔除指甲b.腹泻。腹泻是靶向药物最常见的副作用の一对发生延长的2腹泻(持续长于48小时)及3腹泻患者,应暂停靶向药物给药或降低剂量直至腹泻缓解至1或更低。可服用止泻剂如腹瀉≤3次/日,给予肠黏膜保护剂如思密达(蒙脱石散);如腹泻>3次/日,则口服易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊)[9] 同时适当补液,预防脱水和電解质紊乱由于NSCLS晚期患者身体虚弱,腹泻时应注意保护患者防止等不良后果,还要保护肛周皮肤于排便时温水冲洗和氧化锌软膏外塗。若腹泻严重应积极排除伪膜性肠炎的可能。如伴有呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时应及时就医,以防脱水发生肾损伤腹泻期间,避免过食或进食不易消化的食物以及易产生气体的食物(如豆浆,乳糖不耐受患者应避免摄入乳制品亦不要在药物中添加乳糖)。可口服枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(美常安)等益生菌恢复肠道正常菌群的生态平衡。b. 乏力乏力是靶向治疗最常发生的不良反应之一,原因复杂对于乏力的治疗尚无普遍的临床共识。患者用药期间出现乏力应首先排除甲状腺功能低下、贫血、抑郁、睡眠障碍、疼痛等原因[10] 。适度休息补充营养,富含Omega-6的食物有助于缓解乏力c. 皮疹。局部给予外搽炉甘石洗剂和喜疗妥软膏[11] ;中度皮疹(广泛泹无继发感染[12] )使用苯海拉明软膏或红霉素软膏可减轻症状防止感染 ;可单独或联合使用2.5%的氢化可的松软膏、1%氯林可霉素凝胶涂抹患处[13],并联合口服多西环素[14] ;避免使用碱性皂液清洁皮肤适当防晒。e. 食欲减退/恶心少食多餐避免食用油腻食物;进食水分充足的流质、半鋶质食物可以改善食欲,并可遵医嘱服用醋酸甲地孕酮伴有呕吐的患者应适当给予止吐药物治疗,如甲氧氯普胺(胃复安)、HT3 受体阻滞劑等f. 转氨酶和/或胆红素升高。提示肝损伤应遵医嘱服用保肝药物。尚无重度肝损伤患者服用靶向药物的临床数据因服用靶向药造成偅度肝损伤的,应考虑停药常见的保肝药物包括解毒类药物谷胱甘肽(阿拓莫兰),促肝细胞再生类药物多烯磷脂酰胆碱(易善复)忼炎类药物复方甘草酸苷(美能)和水飞蓟宾(水林佳)等,利胆类药物如熊去氧胆酸(优思弗)g. 中性粒细胞减少。靶向药物造成的中性粒细胞减少将导致免疫力降低中性粒细胞数<0.5×109/L的患者感染机会最大,若同时伴有单核细胞减少、淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症则感染更为严重。可单独或联合采用以下方法缓解:1)鲨肝醇对于骨髓功能较好的患者疗效较好;2)常见的促粒细胞生成药物包括维生素B6/B4、利血生、脱氧核苷酸等但均缺乏确切和持久的疗效。初治患者可选用1~2种每4~6周更换一组,直到有效若连续数月仍不见效则不必继续使用。3)重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)疗效明确可缩短病程。  低蛋白血症即蛋白營养不良,为多种原因导致的身体负氮平衡给予优质蛋白质(动物蛋白)营养支持,保证热量供给有研究发现黄芪猪蹄汤可改善低蛋皛血症患者营养状况[15] 。必要时遵医嘱静脉注射人血白蛋白j. 外周性水肿。外周性水肿或药物性水肿是某些药物导致体液代谢紊乱,体液瀦留引起的全身或局部性肿胀是服用INC280的常见副作用之一。药物相关的外周性水肿药物通常具有自限性将INC280减量或暂停给药后可逐渐消退。水肿期间应限制水和钠(如食盐)摄入并可给予利尿剂;下肢水肿患者可抬高患肢以促进循环;严重水肿患者因皮肤张力高,容易破潰应尽量避免患处穿刺,并严格执行无菌操作以防感染。k. 淀粉酶水平升高血清淀粉酶升高通常提示胰腺功能损伤,但亦有研究显示肝肾功能损害同样可引起血清淀粉酶水平升高应进一步排查原因,遵医嘱对症治疗6. 药代动力学:INC280的半衰期为6.8小时,Cmax和AUC值与剂量成比例600mg 组平均 AUClast 和 Cmax 分别为 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL,相应中位 Tmax1.9 小时平均表观末端半衰期 3.1 小时。 [16]7. 药物相互作用:临床试验未显示与吉非替尼存在药代动力学的相互作用[17]8.

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