原标题：行业翘楚华海药业遭FDA针對缬沙坦事件有因检查出具483FDA监管风向从此将改变？

质量体系缺陷1: 变更控制系统不充分

1）未能对关键变更全部执行正式风险评估以评价所拟变更对中间体API的潜在影响。关键变更申请PCRC-11025于启动于关闭。该变更声称其目的是对XX生产工艺进行变更使得API成品已知异构体杂质XX为XX（XX%-XX%）并且收率变更为XX（当前收率为XX-XX每批）。

点评：2天就关闭了关键变更这种变更的情况在很多企业都存在，变之前都不写变更申请马上偠变了才临时抱佛脚匆匆写个变更申请。

2）未对变更申请PCRC-11025执行正式风险评估并记录以在质量部门批准该变更之前评价所拟的对你们已验證工艺的关键变更对中间体或API成品的潜在影响。

3）聘用外部实验室进行小规模实验室研究项目基于实验室规模研究项目结果，你们启动叻商业规模的验证来变更你们已验证的生产工艺而未进行中试规模或其它小型批次生产。你们的生产副总声称你们具有商业化经验并苴因为你们只是改变了XX，所以在对商业规模进行关键变更之前不需要进行中试试验

点评：工艺变更没有经过中试就直接上生产，在很多企业都存在这种本身就不符合化学合成类生产的规律，但是很多时候迫于生产压力就这么干了

4）未执行正式风险评估评价改变你们已驗证生产工艺对中间体和API质量的潜在影响就启动了商业规模验证。你们与你们用来执行实验室规模研究项目的外部实验室没有签订质量协議要求他们（在启动检测和报告结果之前）：确认所有检测用仪器、验证所有确认检测用仪器的软件、使用前采用可追溯标准校正所有使鼡的测量仪器仪表、使用官方标准（适当时）以及（适当明）在检测样品和处理数据之前确定系统适用性，以及验证所有检测用方法

5）变更控制系统不充分，未要求进行科学判定以确定需要哪些附加检测和验证研究来论证对验证过的生产工艺的变更你们不是每次都有數据来支持对验证过的工艺的变更批准。

点评：这个是变更控制的硬伤对于变更的评估不充分，就批准了

6）未在实施（作为关键变更申请PCRC-11025的一部分）变更之前识别特定的工艺参数及其可接受标准，使用这些标准评估所实施的变更XX能达成异构体XX以及收率XX

点评：典型的QBD的問题。

7）与关键变更有关的附加测试要求并不都是基于科学合理的判定变更申请PCRC-11025包括有更改你们验证过的生产工艺中的XX。对这些变更相關的附加测试要求仅限于3个验证批次以及承诺会对XX批次执行附加检测的声明。

点评：这个问题貌似是缺乏风险评估没有给出仅限于3个驗证批次附加检测的评估和充分的理由。

8）没有充分的分级程序来确定已验证工艺的变更进行论证时所需的检测、验证和文件程度你们對变更的分级不一致。你们并不是每次都根据所拟变更的分级来增加所需检测、验证和文件以论证对已验证工艺的变更对DMFXX USP 的修订（工艺XX） DMF#XX，日期显示修订是作为原料药生产的轻微变更提交的对DMFXXUSP（工艺XX）DMF#XX的修订与你们内部变更申请PCRC-11025是矛盾的，你们内部变更控制将该变更分級为关键变更

点评：变更的分类需要基于风险，华海这个变更分类的水平有点肉关于变更的分类可以参见本微信公众号的历史文章。

試论药品生产企业的变更分类及其管理

9）书面变更控制程序应为原料、质量标准、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包材以及计算机软件变更提供识别、文件化、适当审核和批准所有对GMP相关变更的提议均应由适当的公司部门起草、審核和批准，并经过质量部门审核和批准你们的质量部门不能每次都遵守你们的书面变更控制程序。你们的书面程序变更控制系统SMP-018.05生效ㄖ期第5.3.6（3）部分指明如果行动不能达成既定的预期则应拒绝变更关键变更申报PCRC-11025并未包括有预期接受标准。XX产品研发报告-01日期表8包括有根據已验证生产工艺生产的3批的XX异构杂质（质量标准<XX%）（结果为XX%-XX%）表10包括有使用不同XX生产的3个验证批次的XX异构杂质（结果在XX%-XX%）。该产品研發报告对变更后XX异构的降低能力并未进行评估XX产品研发报告-01并未比较变更前后所生产批次的批重量。

点评：深挖变更的评估问题质疑質量管理部门对变更的审核不到位。

缺陷2:生产工艺、清洁程序、分析方法和中间控制检测方法的验证不完全充分

点评：全面质疑工艺验证、清洁验证、分析方法的充分性

1）生产工艺没有能力保持持续生产出符合所有产品质量标准的成品。偏差编号DCB18-17017由于XX产品XX批号中OOS基因毒性雜质XXppm结果启动（标准<XXppm）重复检测结果包括有OOS结果。作为纠正措施你们对XX批号采用你们生产工艺中的XX步骤进行了返工你们并未调查生产笁艺或生产批记录的纠正措施以改进产品一致性和生产可重复性，降低XX中间体粗品中的XX水平你们并未制订预防措施计划来防止未来该中間体粗品和API成品中OOSXX水平。

点评：典型的只有CA没有PA的问题。

2）70822期间你们启动了17个XX中XX杂质的OOS调查。在这17个OOS调查中你们将13个OOS结果归因于化驗室相关错误，5个OOS结果归因于生产错误2个OOS结果归因于化验室与生产共同错误。你们将所有这17批XX杂质OOS调查的产品进行了返工

点评：数据沒看懂，17个OOS中13个实验室错误5个生产错误，这不就是18个了还有2个是化验室与生产共同错误。这加起来是20个OOS了如果是实验室错误，为什麼要返工为什么会有化验室和生产共同错误？

3）XX车间XX工艺的工艺验证方案XXCNVP-11-075和XX粗品XX步骤工艺验证方案PVC-18012(P)未包括特定的工艺参数及其可接受标准用以建立你们的生产工艺不仅一致可重复而且能达成改变你们已验证生产工艺的目的

点评：工艺验证方案中没有工艺参数及可接受标准，这个问题有点低级了

4）XX车间XX工艺的工艺验证方案XXCNVP-11-075和XX粗品XX步骤的工艺验证方案PVC-18012（P）均未指明要生产的批数，将其作为你们生产工艺验證的一部亦未根据工艺复杂性或工艺变更严重性讨论要生产的验证批数。

点评：工艺验证方案中没有指明要生产的批数这个的确不应該。

工艺验证第二阶段PPQ中需要验证多少批计算实例1

5）XX车间XX工艺的工艺验证方案XXCNVP-11-075和XX粗品XX步骤的工艺验证方案PVC-18012（P）均未包括设计用以通过批均匀性数据证明你们生产工艺的一致性和可重复性的取样计划。

点评：这个说的是批间差异问题这个很多企业都容易忽视，尤其是在干燥取样的时间间隔方面

6）工艺验证时不是每次都启动调查。XX工艺验证批次XX的非对映异构体XX检测结果为XX%（标准<XX%）相比其它XX验证批非对映異构体（结果为XX%-XX%））为OOT结果（超趋势）。你们并未启动调查来识别CPP（关键工艺参数）、非关键工艺参数、原料药或其它可能影响非对映异構结果的因素以努力提高质量和XX（XX生产中XX合成步骤的产品）一致性

点评：没有针对工艺验证做OOT。

7）没有足够的数据证明你们用于XX产品的含量和有关物质检测的内控检测方法至少等同于USP各论检测方法XX的USP检测方法和内控检测方法确认对比研究报告VLDor-10-099（R）版本2生效日期并不包括數据显示你们使用内控方法检测的已知浓度XX与加标XX样品，与采用USP方法检测已知浓度XX和加标样品所得结果进行比较确认你们内控检测方法臸少符合USP方法的可接受标准。

点评：内控标准与药典不一致时的验证问题需要有足够的数据证明内控方法至少符合药典方法的可接受标准。

缺陷3:管理质量以确保API符合其既定质量标准中质量和纯度可信度的体系不充分因你们质量部门缺少书面程序和权力及职责确保彻底调查所有关键偏差。

1）放行了使用OOS水平基因毒性杂质的中间体粗品所生产的API成品而未进行彻底调查。偏差DCB于启动关闭，启动原因是XX产品XX批号XX杂质OOS结果XXppm（标准<XXppm）你们识别根本原因为设备故障影响了XX中XX产品XX批号的中间体粗品。你们将XX批XX中间体粗品返工然后用于XXAPI成品的生产。你们并未返工采用OOS中间体粗品XX批次生产的XX批号你们未启动调查，或对XX批次进行附加检测你们的QA总监声称批次XX的有关物质XX符合产品放荇标准。

点评：典型的中间体OOS然后生产的产品合格被放行的问题，中间体OOS深入调查原因了吗

2）主要偏差DD XX 17003于启动，于关闭启动原因是XX批和XX批未知杂质OOS结果（标准<XX%）。你们确认了XX批XX单个未知杂质OOS结果XX%以及XX单个未知杂质XX%。

3）未识别出XX批次和XX批次中单个未知杂质结果超标的根本原因你们声称根本原因可能是你们生产工艺的偶然波动。你们并未试图识别此单个未知杂质你们并未试图找出你们XX生产工艺波动嘚来源。

点评：偏差的偶然原因和系统原因是不能随便下结论的是有依据的。

4）未制订充分的CAPA计划你们在偏差调查报告表DD XX17003中所列的CAPA包括：弃用这2批，跟踪下XX批查看是否有类似问题发生你们并未回顾你们的生产工艺和批生产记录以确定你们的生产工艺和批生产记录是否鈳进行修订以降低工艺波动。你们并未与员工面谈以确定员工是否一致和重复地遵守你们的生产指令

点评：这个CAPA只有C，甚至都没有CA更別说PA了，可见华海17年对于CAPA还是执行的很不到位啊

偏差或缺陷项的CAPA制定方法

5）未进行深入的风险评估。你们的风险评估是由对XX个一般性问題的回答所组成的：是、否或NA（不适用）偏差DD XX 17003调查并不包括显示由你们风险管理小组执行更为深入风险评估的文件。你们的书面程序“質量风险管理”SMP-023.03生效日期第7.1.3部分说在解决主要风险问题时应组成一个风险管理小组同一程序的7.1.5部分说要根据风险类别选择不同的工具。“质量风险管理”SMP-023.03第8.3部分说应定义并记录所有活动“质量风险管理”SMP-023.03并未说明对于特定的偏差分类要使用何种风险管理方法和工具。

点評：被深挖偏差的风险评估不到位了风险评估流于形式，流于喊口号没有真正做到实处。

6）未能记录所有调查你们的书面程序“偏差调查管理体系”SMP-017.05生效日期第6.4.2部分说应好好记录所有调查包括质量风险评估（与生效的版本SMP-017.04中所包括的标准相同）。“偏差调查管理体系”SMP-017.05像SMP-017.04一样并说明对于特定的偏差类别要使用何种风险管理方法和工具

点评：还是偏差中的风险管理的问题。

7、未在所有偏差关闭之前对其进行彻底调查偏差DCB02-17002于启动，于关闭启动原因是XX中间体未知杂质XX批（XX%）和XX批（XX%）（标准<XX%）超标。偏差调查报告声称RRT（相对保留时间）XX嘚非特定杂质为在其它批准中发现的过程杂质但处于不超过XX%的水平。你们并未找出根本原因你们的纠正措施计划包括：使用LC-MS识别杂质，在识别出杂质之后进行进一步调查并且进行实验室试验研究以确定返工是否能清除该杂质。你们并未制订预防措施计划你们并未识別出该单个未知杂质。你们返工了XX中间体XX批号XX和XX并为返工后的API成品批给定了批号XX和XX。然后你们没有识别出此单个未知杂质就关闭了此调查

点评：CAPA完全被质疑的不行了，CAPA的内涵完全没有搞清楚

8）未能保持遵守你们的书面程序。“退货管理程序”SMP-012.02生效日期将质量相关问题萣义为不符合物理化学或微生物属性你们将退货单RC-18006中XX批号XX和XX因不符合客户PSD标准（一个物理特性）退货分类为非质量相关问题。退货单RC-18006的處理记录部分和关闭日期还是空白的

点评：将不符合PSD标准分类为非质量相关问题，这样分类估计是看大门的人分的类

【ICH之窗44】与质量鈈相关的质量投诉如何处理？

缺陷4:质量部门未能始终履行其放行或拒收所有API的职责具体来说，XX批次XX不符合你们客户的PSD（粒径分布XX-XXum）质量標准实际的PSD值在该批次COA上没有报告。质量部门未完成产品放行单拒收该不符合客户PSD标准的批次以及下达该批次处理指令

点评：质疑质量部门的放行程序。

1）质量部门完整填写了产品放行表认可放行该批次而无处理该批次的进一步指令而XX批次XX是XX时长。在XX批XX被XX时长之后PDS结果为XXμm质量部门完整填写了产品放行单第二次放行了该批次。

点评：这个问题其实还是一个放行中没有应用风险评估的问题既然质量標准中有项目不合格，这种放行就是典型的风险放行需要评估后才能进行。

缺陷5:清洁程序不够详细无法让操作工以可重复和有效方式清洁每种设备。具体来说你们有3个设备清洁程序不够充分，在检查期间发现有可见残留或明显的异物XX102-1有明显的白色颗粒物和貌似红色金属颗粒，XX102-2有明显白色残留XXII-250亦有明显的XX长的白色残留。

点评：典型的清洁程序无法重复的问题这个问题其实很普遍。但是我们还是需偠从结果来看如果清洁程序是人工清洁，清洁完后的清洁确认就非常重要

缺陷6：用于中间体和API生产的设备应具备适当的设计，有足够嘚尺寸并适当安装以符合其既定用途、清洁和维护。

1）未将设备保持在良好的维修状态XX的尾端包括XX不同颜色未经识别的物料XX。你们工程主管声称XX材料是XX维修材料并且XX材料是相同维修材料的XX。只有小部分XX覆盖在维修后的区域没有XX时XX的耐用性是未知的。XX物料是未知的

點评：典型的清场不彻底的问题。

2）在XX没有充足的照明检查清洁后的XX以确保没有可见残留

点评：这个问题也是容易被忽视的。涉及到清潔确认中目视检查的有效性的问题

3）没有足够XX的封口机用以密封XX API的XX袋。XX封口机XX-911没有足够的压力和时长控制确保进行适当的密封你们并未在成品批准放行之前进行泄漏测试检查袋子密封情况。

点评：API也需要做包装密封性测试

缺陷7:设备预防性维保计划和程序不充分或不存茬。

1）没有书面程序描述如何进行XX测试以确定你们生产车间的XX内表面的完整性XX用于XX车间XX和XX的粗品生产。

2）没有书面程序描述如何对XX内表媔进行维修XX内表面的维修是由你们员工执行的，但没有书面程序指导如何进行这些维修

3）没有书面程序描述如何对XX内表面进行维修。XX內表面的维修是由你们员工执行的但没有书面程序指导如何进行这些维修。

点评：维修没有SOP这个问题也已经多次被FDA提过缺陷了。

缺陷8:與设备操作有关的物质如润滑剂、导热油或冷却剂并不都是食品级润滑剂或润滑油具体来说，你们在XX车间所有XX反应釜上使用了XX你们在放行其使用之前未对XX检测可能的毒性污染物。你们未在批准和放行XX之前检查XX防止API成品受到可能的XX污染你们QA总监声称你们定期检查你们的API荿品中的XX污染情况。

点评：润滑剂、导热油或冷却剂并不都是食品级润滑剂或润滑油如果不是，需要证明的是这些不会进入到产品中去一个是是否接触，是否会因为意外事故进入产品如果仅仅是挑几个批次检测其实也是不够的。

缺陷9: 取样计划和检测方法并不全是科学匼理并合适于确保原料、中间体和API符合既定的质量标准

1）并不是所有因化验室相关原因宣布OOS无效均有科学有效的理由。此为重复缺陷投诉CC-16008于收到，原因是XX批次XX（XX杂质XXppm）和XX（XX杂质XXppm）不符合XX杂质标准<XXppm该投诉为产品质量属性有关的质量投诉。你们的分析运营副总裁声称单四極杆LC-MS不如三重四极杆LC-MS灵敏有时单四极杆LC-MS会得到假阳性结果。你们的客户使用的是三重四极杆LC-MS检测的XX批次XX和XX你们则将XX和XX样品送至一个外蔀实验室使用三重四极杆LC-MS检测。你们的客户给你们提供了他们的LC-MS检测方法而外部实验室使用了三重四极杆LC-MS但没有按你们客户提供的方法進行检测。

2）与该外部实验室没有质量协议要求所有用于检测的设备经过确认要求所有仪器所用的软件经过确认，并且在报告结果之前所有方法均经过验证你们使用了此外部实验室的XX批次XX和XX的结果用以宣布你们客户报告的OOS结果无效。在你们的客户退回了XX批次XX和XX产品后伱们对这些批次进行了返工，对返工批次给定了新批号XX和XX成品批次XX和XX后来被卖给了其它客户。

点评：这个问题比较低级使用第三方实驗室但是没有有客户提供的方法，就草率地宣布OOS结果无效还进行了返工。整个流程暴露出了OOS流程有很大的问题

3）没有科学合理的取样計划。

缺陷10:监测API稳定性特性以确认适当的存贮条件和复验期的持续检测计划不充分

1）将XXAPI样品放在产生降解（强降解）的条件下。你们并未对这些强降解样品使用验证过的检测方法执行全面放行检测以识别出具有稳定性指示性的特定产品放行测试。相反你们在HPLC有关物质、含量和XX杂质3个检测方法验证中包括了强降解样品。并不是所有潜在产品降解物均可使用HPLC检测方法识别的XX产品放行检测包括采用GC-FD鉴别残留溶剂的测试。你们并未采用GC-FID检测样品中的残留溶剂

2）未能保持适当地将稳定性研究样品加入你们的稳定性研究计划。偏差调查DCB02-17002启动原洇为XX中间体XX批次单个未知杂质XX%（标准<XX%）和XX单个未知杂质XX%你们将这些批次进行了返工。你们将使用前述中间体XX批次所生产的API成品给定了以丅批号：XX和XX你们未将批次XX和XX加入你们的稳定性研究计划。

点评：对稳定性认识不足对于返工批次一般也是需要放稳定性确认返工不会影响产品的稳定性的。

缺陷11:未报告和评估所有生产偏差未对所有关键偏差进行调查并记录结论。

1）生产操作员未能始终遵守关键工艺参數的批生产指令约XX时，XX粗品XX批次生产所用XXII-201的温度监测显示为XX摄氏度XX粗品XX的批生产记录显示中间体XX的生产工艺为生产工艺XX步骤的化学合荿XX步骤。批记录识别此步骤的参数为保持XX°C-XX°CXX时长批记录还识别此XX时长为关键。之前的XX批记录数据列出温度为XX°C步骤XX的温度是由手动XX控制的。

2） 在XX车间XX粗品XX批次生产中看到有一个生产人员正在批生产记录上记录XX步骤的XX数量为XX升。XX流量计显示值为XXXX车间里一名生产操作笁声称XX等于XX升。粗品XX批记录里XX步骤的XX标准为XX+/-XX升

点评：这个问题看不太清楚，但是如果生产过程中出现了偏差但是没有启动偏差流程，尤其是关键参数这个说明偏差程序完全失控了。

受检身份：原料药生产商

本文件列出了FDA代表在对你工厂检查期间所发现的问题这些只昰检查发现，并不代表FDA对你公司合规性的最终结论如你们对某一缺陷有异议，或已实施或计划实施纠正措施来纠正某个缺陷你们在检查期间与FDA代表讨论你们的异议与措施，或通过上述地址向FDA提交资料如有问题，请通过上述地址电话与FDA取得联系

检查你公司期间我们发現

未对QC仪器执行适当的控制以确保分析检测的完整性。另外分析测试中的异常现象未进行调查。

在对原料药检测的审核期间重复了含量測试以获取满意结果/合格结果

标准操作规程（SOP）QC-024-5要求含量检测采用双样分析，双样结果差异应不得过XX%该SOP被利用来在OOS或OOT结果时重复API的分析，却不进行相应的调查发现的例子如下：

XX品种XX批次显示双样结果有较大差异，一针结果为OOS开始不合格的这针并未进行数据处理。基於此较大差异对该批次进行了复测，而未执行调查然后报告了合格结果。

XX产品XX批次两次进样中有一针得到含量结果不合格（结果为XX%標准为XX%）。由于两次平行进针检测结果差异较大该批次进行了复测，而未进行调查然后报告了合格结果。

以下批次得到结果为OOT结果均未进行调查即以两次含量进样之间差异超过XX%为由进行复测：

鉴于两次含量测定值之间差异引发的重复检测情况，我审核了重复检测呈现增加趋势的XX的重复检测2016年9月至2017年3月之间所执行的重复检测结果双样间XX的含量结果平均差异约为XX%（标准可接受范围为XX%）。2016年9月至2017年3月之间所执行的重复检测结果双样间XX的含量结果平均差异约为XX%（标准可接受范围为XX%）我询问了你们公司的QC主任要求解释为何如此常见，重复样夲含量值的如此大差异能持续确保分析方法的有效性确保所放行的API实际是符合其质量标准的。他们并未提供强有力的解释

注：此重复檢测指向相同API批次进行了重复检测，而未对初始检测结果和复测要求进行调查

在分析中出现的杂质未能全部记录/定量。

XX产品XX批次的XX含量LC-MS檢测中在XX分钟保留时间处出现了未知峰你们公司将此不明原因偶尔出现在色谱图的未知峰解释为“鬼峰”。该峰远远大于检测对象XX你們未进行调查。

XX产品XX批次的XX含量LC-MS检测中在XX分钟保留时间处出现了未知峰并持续直到运行结束该峰远远大于检测对象XX。你们未进行调查

XX產品XX批次的杂质检测发现一个突起的峰与主峰XX重叠，而该杂质是与XX峰一起进行定量计算作为目标API对此未启动调查。

设施设备的维护不能確保药品的质量属性

2017年5月15日，XX设备V-305的XX垫圈内表面发现有颗粒物和XX涂料另外，此垫圈已磨损松开的线头在XX处可见。XX内的垫圈已老化囿一部分已缺失无法拼回。该垫圈的质量已无法平衡另外，此垫圈已变为棕色最后，此XX的内部有一部分已变为白色此XX用于生产发往媄国市场的XX产品XX批号。此设备为清洁状态

2017年5月15日，XX设备J09-805上的螺丝显出红褐色与铁锈颜色相似（XX的内部）。该XX用于生产发往美国市场的XX產品XX批号此设备处于清洁状态。

2017年5月15日XX设备IX-501-2的XX垫圈内表面发现有颗粒物和蓝色涂料。颗粒物和涂料在打开XX时从XX掉下此外，该垫圈已磨损松开的线头在XX处可见。XX内的垫圈已老化有一部分已缺失无法拼回。该垫圈的质量已无法平衡另外，此垫圈已变为棕色最后，此XX的内部有一部分已变为白色此XX用于生产发往美国市场的XX产品XX批号。此设备处于清洁状态

2017年5月15日，XX设备IX-501-1表面貌似正在掉皮掉到XXXX内的墊圈已老化，有一部分已缺失无法拼回该垫圈的质量已无法平衡。另外此垫圈已变为棕色。最后此XX的内部有一部分已变为白色。此XX鼡于生产发往美国市场的XX产品XX批号此设备处于清洁状态。

2017年5月15日XX设备W02-802-2的XX内发现有白色的颗粒，貌似是来自XX的垫圈另外，此垫圈已严偅刮伤此XX的内部有一部分已变为白色。此XX用于生产发往美国市场的XX产品XX批号此设备处于清洁状态并用于XX。

2017年5月16日XX设备III-319的XX内发现有白銫的颗粒物。XX内的垫圈已老化有一部分已缺失，垫圈线头已松开该垫圈的质量已无法平衡。此XX用于生产发往美国市场的XX产品XX批号此設备为清洁状态。

对于上述问题有记录到以下对你们公司API的投诉：

某批次中发现颗粒物、XX颜色、黄色锈

某批次报告“黑色金属颗粒物”

某批次中发现“混合碎片XX”

某批次中发现“黑色颗粒物”

报告XX颗粒物是XX。受影响产品为XX

宣布OOS结果无效时缺乏充分的科学论证。

报告OOS-CQC15067是XX产品批次XX报告“未知杂质峰出现，原因不明”你们公司将此未知峰解释为“鬼峰”，因未知原因偶尔出现在色谱图中未指明OOS的原因，歸因于“实验室犯错”

报告OOS-CQA16103是XX中残留溶剂OOS结果。第一阶段实验室调查未能发现实验室错误该调查将不合格归因于样品制备过程中来自環境的“污染”。

报告OOS-CQC15103是XX产品XX批次单杂（结果为XX%标准为不得过XX%）。该OOS归因为因柱中“可能”有残留而发生的“实验室错误”在询问为哬在检测序列中的XX分析测试中会有洗出该特定杂质时，你们公司又将其归为“鬼峰”

受托公司：浙江华海药业有限公司浙江华海药业

受檢地址：Xunqiao，浙江临海317024中国中国浙江临海汛桥

受检身份：制剂和原料药生产商

本文件列出了FDA代表在检查您的设施时所做的观察。它们是检查性观察如果您对观察结果有异议，或已实施或计划实施针对观察的纠正措施则不代表最终机构对您的合规性的决定，您可以与FDA代表討论异议或行动在检查过程中或将此信息提交给FDA以解决上述问题如果您有任何疑问，请通过上面的电话号码和地址联系FDA

本文件列出了FDA嘚代表在对你工厂检查期间所发现的问题。这些只是检查发现并不代表FDA 对你公司合规性的最终结论。如你们对某一缺陷有异议或已实施或计划实施纠正措施来纠正某个缺陷，你们在检查期间与FDA代表讨论你们的异议与措施或通过上述地址向FDA 提交资料。如有问题请通过仩述地址电话与FDA 取得联系。

在检查你的公司期间我们发现了：检查你公司期间我们发现

不遵循旨在防止污染声称无菌的药品的书面程序未遵守 设计用以防止理应无菌的药品交叉污染的书面程序。

1. 在使用RABS（b）（4）的设置和干预期间观察到操作者在无菌表面和组分的正上方使用（b）（4）。例如（b）（4）塞子碗和塞子，以及（b）（4）处的开口小瓶在使用RABS XX 装配和干预期间，发现操作人员在无菌表面和成分正仩方使用XX 例如，XX 加塞盘和塞子以及在XX 打开西林瓶。

2. 填充操作期间的干预尚未在程序中定义并且未记录在（b）（4）提交批次记录中。程序中未定义在灌装操作期间的干预亦未记录在XX 申报批记录中。

3. 洁净室RABS（b）（4）没有预防性变化频率未规定洁净间RABS XX 的预防性更换频次。

4. 没有维护样品瓶的缺陷用于目视检查过程的培训和鉴定未制作目检操作培训和确认用缺陷西林瓶系列。

未能建立实验室控制措施包括科学合理的规范，标准抽样计划和测试程序以确保药品符合适当的标识，强度质量和纯度标准。 未建立化验室控制使其包括科学合悝适当的质量标准标准取样计划和检测方法用以确保药品符合适当的鉴别，剂量质量和纯度标准。

1. 建立环境监测抽样点的评估并不全媔例如，他们没有评估扩大的采样点或彻底评估洁净室中发生的常见活动此外，环境监测程序没有定义采样位置和描述图以确保可苼产的采样。设置环境监测取样点的评估不全面例如，其中未评估增加取样点或彻底评估在洁净间通常所发生的活动 ，环境监测程序並未采用描述性图形来定义取样位置以确保取样具有重复性

2. 用于空气，地面和人员监测的环境监测介质不含任何用于洁净室消毒剂的中囷剂环境监测中空气，表面和人员监测用培养基并不含有任何洁净间所用消毒剂的中和剂

3. 在开门干预期间，不进行环境监测例如，茬开门干预期间中断了无活力的颗粒计数主动空气监测或沉降板。在开门干预期间未执行环境监测例如，尘埃粒子计数主动取样监測，或沉降菌在开门干预期间被中止了

4. 未经过滤的批量混合批次的监测不包括对内毒素的评估，并且在（b）（4）开始之前至少（b）（4）收集样品对过滤前配制药液的监测没有内毒素项目，在XX 开始之前至少取样XX

5. 建立RABS（b）（4）完整性测试的参数缺乏科学依据（b）（4）（b）（4）Pa和大于（b）之间的压力保持时间（4）Pa压力下降。对RABS XX 完整性测试中XX 帕和大于XX 帕压降保压时长参数设定缺乏科学合理性

6. 目视程序中未设萣拒收类型的限度。

关于清洁和消毒设备的系统处理区域不足。工艺区域的设备清洁和消毒系统有缺陷

1. （b）（4）的（b）（4）管道未定期检查和清洁。2016年11月18日（b）（4）GJC008的（b）（4）管道在（b）（4）管道的内表面上观察到有明显的白色灰尘。XX 的XX 风管未定期检查和清洁2016 年11 月18ㄖ，发现XX GJC008 的XX 风管中内表面有不明白色粉尘

2. （b）（4）填充室完成（b）（4）以控制具有（b）（4）溶液的孢子。（b）（4）过程的验证不包括将苼物指示物放置在难以到达的区域例如RABS（b）（4）可能由设备，高区域或低区域计时的区域XX 已完成用以使用XX 溶液控制孢子。XX 工艺的验证未包括在难接近区域放置生物指示剂例如在可能被设备阻碍的RABS 的XX 区域，较高区域或较低区域

3. 消毒剂功效研究没有评估用于RABS（b）（4）或（b）（4）的（b）（4）对用作灌装线的（b）（4）部分的有效性。在执行研究期间对受到挑战的表面进行物理擦拭，以防止评估喷洒的消毒劑的有效性消毒剂有效性研究并未评估用于RABS 的XX 的有效性，和灌装线中用作XX 部分的XX 的有效性在研究执行期间，挑战表面进行了物理擦拭洇此无法对所喷消毒剂进行有效性评估

4. 将填充机（b）（4）部件从未分类区域的存储器转移到A级区域，未通过验证“通过非灭菌方法将材料转移到B级的效率资格”进行评估验证“非灭菌方法转移物料至乙级区的有效性确认”中未评估灌装机XX 部件从其非洁净区存贮处转移至乙级区的操作。

数据不同时记录数据记录不同步。

1. 批次生产时未记录（b）（4）批次（b）（4）的“检查”条目XX 片剂XX 批次批记录中复核项未在批生产时记录。

2. 负责环境监测的质量控制分析员在发生采样时并未记录采样据报道，分析师在完成后记得所有时间和文件负责环境监测的QC 化验员未在取样时即行记录。报告说化验员凭记忆记下时间然后在完成之后全部写下来