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药物不良反应(专题)
发病时间：不清楚
病情描述：什么是药物不良反应 ???
按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。由用药不当所引起的反应，如用错药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。世界卫生组织对药物不良反应的广义定义为：“为预防、诊断或治疗疾病，或为改善生理功能而服用适当剂量药物所引起的有害的、非预期的或治疗上不需要的反应”。　　药物不良反应包括副作用、毒性反应、过敏反应、特异质反应和致畸作用。　　1、副作用：药物的副作用比较常见，是指在使用治疗剂量的药物时，伴随出现的与治疗疾病目的无关而又必然发生的其它作用。一种药物往往具有多种作用，当人们利用其中一种作用时，其余的作用便称为副作用。药物的治疗作用和副作用是药物本身所具有的药理特性，它们是相对而言的，随着治疗目的的改变而改变。例如麻黄碱具有兴奋中枢神经系统和收缩血管，升高血压的作用，如用于治疗低血压，那么兴奋中枢神经系统引起的失眠就是副作用；反之，如果用于治疗精神抑郁性疾病，那么引起血压升高就是副作用了。　　2、毒性反应：毒性反应是指药物引起机体比较严重的功能紊乱，甚至造成器官组织病理变化的一种比较严重的不良反应。除了个别属于体质特别敏感外，毒性反应大多数是由于用药剂量过大或用药时间过长而引起的，其轻重程度与药物剂量及用药时间长短密切相关。即使在常用剂量下，有的患者也由于种种原因而出现毒性反应。如肝和肾是人体代谢和排泄药物最重要的器官，当它们的功能受损时，药物不能正常代谢及排泄，很容易在体内积蓄，造成中毒。　　3、过敏反应：过敏反应也叫变态反应，是指有特异体质的患者使用某种药物后产生的不良反应，如搔痒、各种类型的皮疹、荨麻疹及过敏性休克等。过敏反应的发生与药物本身的药理性质无关，与药物剂量也没有直接关系。对于一般人即使到了中毒剂量也不会发生过敏反应，而特异体质患者在使用极小剂量时就会发生，如有的人仅仅接触青霉素溶液就会引起严重的过敏反应。由于过敏反应仅发生于特异体质患者，故发病率并不高，但有时后果严重，甚至可以致命，应引起足够的重视。　　4、特异质反应：是指极少数人应用某些药后产生与药理作用毫不相关的反应。这种特异质反应有先天性特点，常存在遗传性酶缺陷，平时无表现，仅在应用某种药后才发病。如葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症患者，应用某些氧化性药物后即可导致溶血。　　5、致畸作用：指孕妊娠妇女服药后对胚胎或胎儿的不良反应，所引起的反应相当大的程度上取决于妊娠妇女服药时的妊娠阶段。妊娠期的前3个月，药物对胎儿的影响最大，容易引起胎儿畸形。
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药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型。A型药物不良(TypeAadversedrugreactions)又称为剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions）。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。B型药物不良反应（TypeBadversedrugreactions），又称剂量不相关的不良反应（non-dose-relatedadversereactions）。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（据国外数据，占药物不良反应的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。　　在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和异质反应属B型反应。
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据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：　　（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。　药物不良反应发生频率通常如何表示？　　国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（≥10%），常见（≥1%，&10%），偶见（≥0.1%，&1%），罕见（≥0.01%，&0.1%），十分罕见（&0.01%）。'副作用是否为不良反应的同义词？　　一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（sideeffect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。有些人将副作用作为不良反应的同义词，其实该两词的含义不尽相同，为了避免混淆，WHO国际药物监测合作中心规定了副作用的定义，并作了说明如下：　　　　SideEffect:Anyunintendedeffectofapharmaceuticalproductoccuringatdosesnormallyinmanwhichisrelatedtopharmacologicalpropertiesofthedrug.Thisisanoldtermandisbroadenoughtoincludebothpositiveandnegativeeffectsofadrugapartfromitsmainpropertiesorindication.Someusethetermassynonymoswith&adversereactions&,buttheproposeddefinitionwillimproveclarityofuseofthisterm.[本贴已经被抗生素在3:53:15修改过]
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大多数药物都有或多或少的毒性（toxicity）。毒性反应（toxicreaction,toxicresponse）是指药物引起肌体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。药物的毒性作用（toxiceffect）一般是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，则毒性反应增强。药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。　　7——继发反应是否为药物本身的效应？　　继发反应（secondaryeffect）并不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）；利尿药噻嗪类引起的低血钾可以使患者对强心药地高辛不耐受。青霉素类引致的赫氏反应（Herxheimersreaction）也属于继发反应。　　8——如何预防首剂效应？　　首剂效应（firstdoseeffect）又称首剂综合征（syndromeoffirstdose）或首剂现象（firstdosephenomenon），系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。最初发现引起首剂效应的药物为α1受体阻滞剂哌唑嗪（prazoxin），该药引起的首剂效应表现为恶心、头晕、头痛、心悸、嗜睡、体位性低血压、休克等；β受体阻滞剂和钙拮抗剂也可引起首剂效应。为预防哌唑嗪的首剂效应，可采用临睡前给药，并从小剂量（0.5mg）开始；一旦发生首剂效应，应使患者平卧，一般无须特殊处理。9——后遗效应是一种暂时性的还是永久性的效应？后遗效应（aftereffect）是指停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象；也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。少数药物可以导致永久性器质性损害，如链霉素引起永久性耳聋。10——何谓ADE？　　ADE是adversedrugevent的缩写，即药物不良事件。药物不良事件与不良反应的含义有所不同。不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。不良事件也可理解为newclinicalincidentsand/oradversereactions，即它包含临床新出现的偶然事件及不良反应，例如在使用某种药物期间出现的病情的恶化，并发症，就诊或住院，化验结果异常，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸，或导致这些事故的原因--瞌睡、眩晕、晕厥、视力障碍等，以及可疑的药物不良反应。ADE是否确为药物所致须经分析评估。为正确理解ADE的含义，现将WHO国际药物监测合作中心规定的不良事件定义抄录如下：Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.
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特异质反应（idiosyncraticreaction）又称特应性反应，是指个体对有些药物的异常敏感性。该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致。如葡萄糖－６－磷酸脱氢酶（Ｇ－６－PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等；乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易发生多发性神经炎，服用肼屈嗪（hydralazine）后易出现全身性红斑狼疮综合征；假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。　　12——药物变态反应是一种什么样的反应？　　药物变态反应（drugallergy）又称之为过敏反应（hypersensitivereaction），是致敏病人对某种药物的特殊反应。药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。该反应仅发生于少数病人身上，和已知药物的作用的性质无关，和剂量无线形关系，反应性质各不相同，不易预知，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失，化学结构相似药物易发生交叉或不完全交叉的过敏反应，某些疾病可使药物对肌体的致敏性增加。药物引起的变态反应包括速发和迟发等4型反应，临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。对易致过敏的药物或过敏体质者，用药前应做过敏试验。13——药物依赖性的含义是什么？　　药物的成瘾性(drugaddiction)和习惯性(drughabituation)早为人们所知。但由于人们在使用上述两术语时常出现混乱现象，故有必要确定一个更为科学的术语。为此，WHO专家委员会于1964年用药物依赖性这一术语取代成瘾性和习惯性，并于1969年对药物依赖性的含义作了如下描述。　　药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其它反应，目的是要去感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。用药者可以对一种以上的药物产生依赖性。　　简而言之，药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。　　14——药物依赖性分为几类？　　WHO专家委员会将药物依赖性分为精神依赖性(psychicdependence)和身体依赖性(physicaldependence)。　　精神依赖性又称心理依赖性(emotionaldependence)。凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感(euphoria)而不得不定期或连续使用某种药物。　　身体依赖性也称生理依赖性(physiologicaldependence)。用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状(abstinencesymptoms)，使人非常痛苦，甚至危及生命。　　能引起依赖性的药物，常兼有精神依赖性和身体依赖性，阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性；可卡因、苯丙胺类中枢兴奋药主要引起精神依赖性，但大剂量使用也会产生身体依赖性；但少数药物如致幻剂(hallucinogens)只产生精神依赖性而无身体依赖性。　　　　　　15--一些药物停用后为何出现撤药反应?　　一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等，即出现了所谓的撤药综合征(withdrawalsyndrome)，如停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状；停用巴比妥类药物出现不安、精神错乱、惊厥等症状；突然停肾上腺皮质激素，或减量过快可产生肾上腺危象。
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诱发药物不良反应的因素主要有两大类：患者因素和药物因素。　　　　患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。药物因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以及药物制剂中住药以外的其它成分的作用。这些成分如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。17——老年人的ADR发生率为何较高?　　老年人的ADR发生率较年轻人高，且随年龄增加而增加：51-60岁ADR发生率为14．4％，61～70岁为15．7％，71～80岁为18．3％，81岁以上为24％。老年人ADR发生率较高和多种因素有关。老年人肝肾功能减退，表现为肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄；以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；此外，老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高；再者，老年人有疾病多、用药多和营养欠佳的倾向。这些因素均能诱ADR的发生。例如：老年人应用庆大霉素时，由于肾功能减退，该药半衰期延长而致肾毒性和不可逆性听觉和前庭功能损害；应用普萘洛尔(propranolol)时，可因肝功能减退和血浆蛋白含量降低等原因，更易诱发该药的不良反应,出现头痛、眩晕、心动过缓、低血糖等反应；应用苯二氮卓类药物时对其镇静作用的敏感性明显增高，易产生过度镇静作用，引起运动协调困难和摔跤。18——小儿是否容易发生药物不良反应?　　小儿特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用与肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。例如，新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征（greysyndrome），表现为呕吐、厌食、腹胀、面色苍白、发绀、血管性虚脱，以致循环、呼吸衰竭等，这是由于新生儿肝酶发育不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低致使氯霉素在体内蓄积而引起循环衰竭。此外，新生儿体表面积相对较大，粘膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久易致毒性反应。例如，新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋。19——性别和ADR的发生率有何关系?　　一般而言，ADR的发生率女性高于男性。例如：保泰松引致的粒细胞减少及氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。女性也较男性容易发生药物性红斑狼疮。由于男女生理机能的不同，妇女在月经期和妊娠期对泻药及其它刺激性强烈的药物敏感，有引起月经过多、流产及早产危害。另据报道妊娠妇女服用阿司匹林后，分娩时容易引起出血量增多现象。20——种族与药物不良反应有何关联?　　种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60～70％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时，红细胞的损害不太严重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述药物时，红细胞的损害就比较严重。对于心得安减慢心率的作用，中国人比美国人敏感，同样的治疗剂量，美国人表现为治疗作用，而中国人就可能出现不良反应。
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疾病能改变药物的作用，既能改变药效学又能改变药代动力学，从而诱发不良反应。例如，便秘患者，口服药物在消化道内停留时间长，吸收量多，易发生不良反应。慢性肝病患者，由于蛋白合成作用减弱，血浆蛋白含量减少，使血中游离药物浓度升高，易引起不良反应。肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为46h)，从而易致不良反应。肾病患者因肾功能减退，使许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积而诱发不良反应。如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7％，而肾功能不良时可达80％。因此，肝肾病患者，不宜使用与一般患者相同的剂量和用药间隔时间，否则就容易发生ADR。22——营养状况和饮食对ADR的发生有什么影响?　　患者的营养状况和饮食习惯会影响药物的作用。营养不良时，患者对药物作用较敏感，对ADR的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起不良反应。当维生素B6缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损害。富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，如可使地西泮在短时间内达到较高血浓度而引起药物不良反应。用某些饮料送服药物可引起不良反应，如柚子汁可使特非那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。所以，营养状况和饮食习惯对ADR的影响也是不能忽视的。23——服药时为何不能饮酒?　　酒含有乙醇。乙醇除了加速某些药物在体内代谢转化，降低疗效外，也可能诱发ADR。长期饮酒可能引起肝功能损害，影响肝脏对药物的代谢功能，使许多药物的不良反应增加；特别是服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。另外，有些药物能加重乙醇对人体的损害。如，雷尼替丁可减少胃液分泌，加重乙醇对胃粘摸的损害；甲硝唑可抑制乙醛脱氢酶的活性，加重乙醇的中毒反应。因此，服药时不宜饮酒。24——药物不良相互作用对临床治疗有何影响?　　通常情况下，患者在接受药物治疗时，不是只用一种药物，而是多种药物。多种药物合用常会发生药物相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。药物不良相互作用(adversedruginteraction)会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。例如：阿斯匹林和红霉素均有一定耳毒性，单独应用时毒性不显著，但合用时则毒性增强，导致听力减弱；又如异烟肼引发肝炎的发生率为0．1％，但与利福平合用时肝炎的发生率比单用时高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒性。药物不良相互作用造成的危害，有时是可以根据其药理作用进行预测，但大多数是在造成危害后才发现。因此，联合用药应该合理，并加强观察，预防ADR的发生。25——制剂的安全性与其所含的各种成分有何关联?　　制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定关联。众所周知，1937年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于用二甘醇(diethylglyeol)代替乙醇作溶剂而造成107人死亡；在60年代，有报道应用四环素后产生范康尼样综合症(Faconi-likesyndrome)，出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系由四环素的降解产物4-差向脱水四环素所致；此外，乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘，荨麻疹等变态反应；苯妥英钠注射液静注后出现的低血压和其溶剂丙二醇有一定关联；咪康唑注射液静注治疗期间血胆固醇和甘油三酯浓度升高是由表面活性剂(eremophorEL)所致；防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，色素如酒石黄均可引起荨麻疹等不良反应。因此，在分析评价ADR因果关系时，除考虑制剂中的主要成分外，还应考虑其它成分和ADR的关联性。
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人们普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。WHO认为草药虽有较良好的安全性，但不能忽视其潜在危害性。为此，WHO提出如下建议：各国应将草药的管理纳入国家药品政策中；应使公众认识到草药并非绝对安全；应控制草药所具有剧烈药理作用的成分，并在零售包装上标明有关信息，国家药典中应建立草药专题的章节，建立草药不良反应的监测标准。WHO数据库现有8985例草药不良反应报告。报告中最常见的不良反应为腹泻、心动过速、过敏样反应、肝炎、支气管痉挛、惊厥、幻觉、高血压、循环衰竭、血小板减少、呼吸抑制。WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。27——如何预防药物不良反应?　　药物不良反应有些是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意下述几点可预防或减少不良反应的首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史，这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要。(2)老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。(3)孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。(4)由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。(5)肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。(6)用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。(7)应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。(8)应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。(9)用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。(10)应注意药物的迟发反应(delayedeffect)，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。28——为何要加强药品上市后的安全性监测?　　药品在上市前虽然已经过动物试验和临床试验，但这些试验不足以保证药物的安全性，其原因之一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来，其二是临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以及试验目的单纯等，对ADR发生率低(&1％)及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。因此，普遍认为，动物试验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测有利于及时发现各种类型的不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应，及其发生频率。所以，应强化上市药品的安全性监测以保障公众用药安全。WHO国际药物监测合作计划始于何时?　　20世纪60年代初爆发了震惊世界的反应停事件(thalidomideincident)，为此，世界卫生组织于1968年制订了一项有10个国家参加的国际药物监测合作试验计划一收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表，药物不良反应术语，药品目录，发展计算机报告管理系统。1970年世界卫生组织大会认为该合作试验计划已取得成功，决定在日内瓦设立一永久性的组织，名为WHO药物监测中心(WHODrugMonitoringCentre)。该中心于1971年开始全面工作，1978年迁至瑞典的东部城市乌普沙拉(Uppsala)，称之为世界卫生组织国际药物监测合作中心(WHOCollaboratingCentreforInternationalDrugMonitoring)。1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心(UppsalaMonitoringCentre，UMC)并调整了内部组织机构。自1968年至2000年全世界有66个国家先后参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国60个，非正式成员国6个，中国已于1998年成为该计划的正式成员国。UMC已收到来自这60个正式成员国的ADR报表200余万份。这些报表已成为了解和评价药物安全性的重要依据之一。30——我国ADR监测工作有何进展?我国的ADR监测工作始于20世纪80年代。1983年卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，后改名为《药品不良反应监测报告制度》。1984年国家颁布了药品管理法，该法规定药品生产、经营、使用单位要经常考察并组织调查药品的质量、疗效和不良反应。这为我国依法进行药品不良反应监测工作提供了依据。1988年在卫生部药政局领导下在京沪两市的10所医院进行了药品不良反应监测报告试点工作；1990年进行了第二期扩大试点工作，由京沪两市扩大至广东、湖北、黑龙江、以及解放军共14所医院。目前，我国的药品不良反应监测报告系统正在逐步完善，卫生部药品不良反应监察中心于1989年组建后，一些省市如北京、天津、辽宁、湖北、湖南、浙江、河北、福建、甘肃、上海等地先后建立了省级中心。1997年卫生部药政局将药品不良反应监测工作列为当年和今后相当一段时间内的重点工作，并于1998年参加WHO国际药物监测合作计划，成为该计划的成员国，此外，卫生部还组织起草了《药品不良反应监测管理办法》，1999年11月，该法由卫生部和国家药品监督管理局共同发布。最近，新修订的药品管理法规定：国家实行药品不良反应报告制度。该制度的出台必将推动我国ADR监测报告工作的进一步发展，有利于提高临床安全用药水平，造福人民。
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PEM是处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)的缩写，为英国南安普敦大学教授Inman设计的一种研究ADR的方法。处方事件监测中事件一词是指任何新的诊断，向医学专家咨询或需要住院的理由，疾病的意外恶化或好转，可疑药物反应或应记入病历的主诉。英国政府规定，处方计价局必须将与重点药物监测药品名单有关的处方复印件交给药品调查研究中心(DrugSurveillanceResearehUnit,DSRU)，后者将处方输入其数据库。对ADR作进一步调查时，DSRU根据其掌握的信息通知处方医师填写绿卡(greencard)。绿卡为医疗事件的标准调查表，用于填写患者在用药过程中和用药前后发生的任何医疗事件。PEM缩短了新药首次处方时间与收到绿卡的时间，从而减少新药潜在严重不良反应可能造成的损害。在英国，PEM已成为上市后药品安全性研究的重要方法之一，对黄卡系统是一种有益的补充。欧盟正在考虑将PEM推广至整个欧盟成员国。37——何谓重点药品监测？　　重点药品监测(intensivemedicinesmonitoring)主要是对一部分上市新药加强监测，以利于及时发现一些未知的或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。哪些新药需要重点监测通常由药物不良反应专家咨询委员会决定。专家咨询委员会根据该药是否为新型药物，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用而决定其能否进入重点药品监测目录。38——医疗机构在ADR监测报告工作中有何作用？　　根据《药品不良反应监测管理办法(试行)》第二条的规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产经营企业和医疗预防保健机构应按规定报告所发现的药品不良反应。在这些报告单位中以医疗机构最为重要。医疗机构是药品的使用单位，因此它是发现和监测药品不良反应的主要场所，也是ADR报告的最主要来源。医疗机构是否按规定报告ADR是药品不良反应报告制度能否落实的基础和关键，医疗机构要作好ADR监测报告工作，必须有领导的支持，医师、护师和临床药师的积极参与。为此，应使他们全面了解ADR的含义，ADR的危害性和ADR监测的意义，消除他们对报告ADR的种种疑虑，特别是关于ADR就是医疗事故的误解，以提高他们报告ADR的自觉性，减少漏报和不报。医疗机构充分发挥其在ADR报告工作中的作用将有助于使药品不良反应报告制度落实到实处，为保障公众用药安全作出贡献。39——新老药物不良反应报告的要求有何不同？　　各国在报告ADR时，通常要求做到可疑就报(whenindoubt-report)。WHO国际药品监测中心收集各国上报的各种类型的药物不良反应，对已知的轻微副作用也感兴趣。但实际上，一些国家对新老药物不良反应报告的要求有所不同：新药(或上市5年以内的药品)，报告该药引起的所有可疑不良反应，不论其因果关系是否明确或是否有合用药物；老药(或上市5年以上的药品)，主要报告该药引起的严重，罕见或新的不良反应，对一些已知的轻微不良反应不要求报告，如三环抗抑郁药所致口干，地高辛引致的恶心等。40——老药要求报告的严重不良反应是指哪些反应？　　根据《药品不良反应监测管理办法(试行)》第13条规定：上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。《办法》对新的不良反应的含义已在第二十八条作了解释，但未解释严重不良反应的含义。一般而言，严重不良反应(seriousadversereaction)是指致死、危及生命、致残、丧失活动能力，以及导致住院或住院时间延长的反应，有的国家还包括先天性异常(congenitalabnormalities)。WHO国际药物监测合作中心对严重不良事件或反应的含义规定如下：Aseriousadverseeventorreactionisanyuntowardmedicaloccurrencethatatanydose:·Resultsindeath·Requiresinpatienthospitalisationorprolongationofexistinghospitalisation·Resultsinperistentorsignificantdisability/incapacity·Islife-threatening英国黄卡系统为了使报告者具体掌握严重不良反应，并能收到更多的这类报告，特将一些严重反应列举如下：血液系统颅内高压恶性肿瘤先天性异常骨髓病肌无力各类肿瘤子痫，先兆子痫凝血病抗精神病药恶性综合征不孕症溶血性贫血神经病代谢系统子宫出血、穿孔精神病酸中毒心血管系统戒断综合征肾上腺功能障碍呼吸系统心律失常高钙血症肺泡炎(过敏性肺纤维化)心脏停搏消化系统高钾血症支气管哮喘(包括窒息)心力衰竭结肠炎低钾血症肺炎心肌病(胃肠)出血低钠血症呼吸衰竭循环衰竭(胃肠)穿孔垂体功能障碍肺栓塞高血压肝硬变卟啉症低血压肝功能障碍甲状腺功能障碍皮肤心肌缺血/梗死肝纤维化(肝纤维变性)血管性水肿猝死胰腺炎骨骼肌肉系统大疱疹腹膜炎(包括纤维化)关节病表皮坏死松解中枢神经系统肠梗阻无菌性骨坏死(全身性)表皮脱落神经性厌食症假性梗阻骨软化紧张症(木僵症)病理性骨折特殊感觉器官脑血管意外免疫系统肌病白内障昏迷过敏反应角膜浑浊意识模糊状态动脉炎泌尿系统青光眼依赖性药物热肾功能障碍耳聋抑郁移植物排异反应尿潴留前庭功能障碍癫痫(包括加重)狼疮综合征视力丧失锥体外系反应结节性多动脉炎生殖系统幻觉脉管炎流产高热产前出血
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我国医院患者的严重不良反应发生率尚待进行调研。据JAMA1998年（页）报道，Lazarou等人为了估算美国医院患者的严重、致死不良反应的发生率，从年30年的4个电子数据库153个前瞻性研究资料中选用39份进行汇总分析。数据分析结果表明，严重药物不良反应的发生率为6.7%（95%CI，5.2%～8.2%），致死药物不良反应发生率为0.32%（95%CI，0.23%～0.41%）。由此推算，美国,000入院患者中有20）例发生严重不良反应，106000例（1100）发生致死不良反应，详见表1。表1　美国严重、致死药物不良反应发生率患者反应程度患者数ADR发生率%（95%CI）估算数（以千计，95%CI）发生ADR的严重（1.9～2.3）702(635～770)住院患者致死(0.13～0.26)63(41～85)因ADR入院严重(3.1～6.2)～2060)患者致死(0.04～0.21)43(15～71)总计严重(5.2～8.2)～2711)致死(0.23～0.41)106(76～137)42——在ADR程度判断中，severereaction是否即指seriousreaction？　　WHO国际药物监测合作中心对severe一词已作了说明，即severe并非serious的同义词。Severe通常用于表达强度（intensity），如severe（重度）、moderate(中度)、mild（轻度）。因此，severereaction一般译为重度或剧烈反应，而seriousreaction译为严重反应。例如，心肌梗死为严重反应，但它可以表现为轻度心肌梗死（mildmyocardialinfarction）或重度心肌梗死（severemyocardialinfarction）。又如头痛可能表现为重度或剧烈头痛（severeheadache），但一般不是严重反应。英国黄卡系统对severereaction所作解释如下：　　Aseverereactionmightbeonethatisnotlife-threateningordisablingbutintheindividualpatientitisextreme.Anexamplewouldbeheadachewhichwouldnotnormallybeconsideredseriousbutmaybeverysevere.43——ADR因果关系评价的常用方法有哪些？　　ADR因果关系评价(causalityassessment)是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。目前，国际上对ADR因果关系评价有多种方法，如Karach和Lasagna方法，计分推法，以及贝叶斯不良反应诊断法等。其中以前者为最常用，它的评价准则是：①用药与反应出现的时间顺序是否合理；②以往是否有该药反应的报道；③发生反应后撤药的结果；④反应症状清除后再次用药出现的情况；⑤有否其它原因或混杂因素。该法的具体内容如下：肯定（definite）：用药以来的时间顺序是合理的该反应与已知的药物不良反应相符合停药后反应停止重新开始用药，反应再现很可能(probable)：时间顺序合理该反应与已知的药物不良反应相符合停药后反应停止无法用患者疾病来合理地解释可能(possible)：时间顺序合理与已知的药物不良反应符合患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果条件的(conditional)：时间顺序合理与已知的药物不良反应不符合不能合理地以患者疾病来解释可疑(doubtful)：不符合上述各项标准44——WHO国际药物监测中心对可疑不良反应的因果关系如何分级？　　WHO国际药物监测中心将可疑不良反应的因果关系分成如下级别：1.certain,2.probable/likely,3.possible,4.unlikely,5.conditional/unclassified,6.unassessible/unclassifiable。实际上，主要是4级，即肯定(certain)，很可能(probable/likely)，可能(possible)，不太可能(unlikely)。conditional/unclassified和unassessible/unclassifiable均不属于因果关系的正式术语，前者是指报告资料有待作进一步的补充和评价，然后再决定其级别；后者是由于报告资料不足或存在矛盾而无法评价。WHO因果关系评价的具体内容如下：CERTAINAclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,occurringinaplausibletimerelationshiptodrugadministration,andwhichcannotbeexplainedbyconcurrentdiseaseorchemicals.Theresponsetowithdrawalofthedrug(dechallenge)shouldbeclinicallyplausible.Theeventmustbedefinitivepharmacologicallyorphenomenological,usingasatisfactoryrechallengeprocedureifnecessary.PROBABLE/LIKELYAclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,unlikelytoconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals,andwhichfollowsaclinicallyreasonableresponseinwithdrawal(dechallenge).Rechallengeinformationisnotrequiredtofulfilthisdefinition.POSSIBLEAclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,rmationondrugwithdrawalmaybelackingorunclear.UNLIKELYAclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withatemporalrelationshiptodrugadministrationwhichmakesacausalrelationshipimprobable,andinwhichotherdrugs,chemicalsorunderlyingdiseaseprovideplausibleexplanations.CONDITIONAL/UNCLASSIFIEDAclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,reportedasanadversereaction,aboutwhichmoredataisessentialforaproperassessmentortheadditionaldataareunderexamination.UNASSESSIBLE/UNCLASSIFIABLEAreportsuggestinganadversereactionwhichcannotbejudgedbecauseinformationisinsufficientorcontradictory,andwhichcannotbesupplementedorverified.45——如何用记分推算法评价ADR因果关系？　　记分推算法在病例分析时，对用药与反应出现的时间顺序、是否已有类似反应的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级，详见下表：问题是否不知道记分a.该反应以前是否已有报告+100b.本例ADR是否在使用所疑药物后出现+2-10c.当所疑药物停用后，使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善+100d.再次使用所疑药物，ADR是否再出现+2-10e.是否有其他原因(药物之外)引起这种反应-1+20f.当给安慰剂后这种反应是否能再出现-1+10g.血(或其他体液)的药物浓度是否为已知的中毒浓度+100h.当增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻+100i.患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应+100j.该不良反应是否有客观检查予以确认+100--总分≥9分：肯定有关(defintite)--总分5～8分：很可能有关(probable)--总分1～4分：可能有关(possible)--总分≤0分：可疑(doubtful)
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WHO国际药物监测合作中心的草药不良反应报告要求草药名称采用双名名称（binomialname），即由双名法（binomialnomenclature）命名的名称。双名法是对植物和动物物种的命名体系，名称由两部分组成，第一部分为属名，第二部分为种名。采用双名名称可以避免因用常用名而引起品种的混淆。WHO中心认为，要搞好草药不良反应监测报告工作需要植物学家、植物化学家、经理学家的共同努力。WHO国际药物监测合作中心现已与英国Exeter大学、皇家植物园及国际专家合作，利用ATC系统（药品的解剖学治疗学和化学分类）建立了一项全球草药监测标准计划。迄今为止，WHO中心已收到万例草药不良反应报告，其中经常引起不良反应的单一成分草药制品有：阿片类生物碱、银杏制剂、晚报春花油、欧车前、薄荷油等，详见表1。表1　单一成分草药制品不良反应报告数量草药报告数量草药报告数量Opiumalkaloids94Ispaghula11Ginkgobiloba43Serenoarepens10Eveningprimosaoil40Sennafruit(leaf)10（13）Psyllium30Pipermethysrticum9Peppermintoil25Digitalis7Mistletoc16Cymarasoolymus7Germander16Guargum7Echinaccaextract14ginseng647——药物不良反应该由谁报告？　　我国《药品不良反应监测管理办法》（试行）（以下简称《办法》）规定药品生产经营企业和医疗预防保健机构按规定报告所发现的药品不良反应。《办法》明确规定了报告的单位，但未明确报告人。由于ADR报告的质量和报告人的药物知识和临床经验有关，因此，报告人通常为医师、药师，以及护师等卫生技术人员。至于患者是否可以报告ADR，各国规定不尽相同。按《办法》第二十条规定，个人发现药品引起的ADR可以报告。但英国ADR监测机构不直接收患者的ADR报告，而建议患者通过医师、药师填写黄卡上报，并对此作出说明如下：wedonotacceptreportsdirectlyfrompatients,asweconsiderthatmedicalinterpretationofthesuspectedreactionisvital.Weadvisepatientswhosuspecttheyhavehadanadversereactiontotheirmedicinetodiscussthiswiththeirdoctororpharmacist.Thedoctororpharmacistmaythenreportthisviatheyellowcardscheme,iftheyconsiderittobeappropriate.48——何谓medicationerrors？medicationerrors为用药失误或用药过失，是指药物使用过程中出现的任何可预防事件(preventableevent)，导致用药不当或患者受损。该事件和专业技术、药物产品、操作程序，以及管理体系有关。用药失误可出现于处方、医嘱、药品标签与包装、药品名称、药品混合、配方、发药、给药、教育、监测及应用等过程中。据美国药典会2000年报道，用药失误发生率以给药为最高，其次为抄写，配方，处方。用药失误大多是由于违反治疗原则和规定所致，有较多的人为因素，是可以预防的，仅少数是受现有科学技术条件限制所致。49——用药失误如何分类？用药失误(medicationerrors)出现于处方(或医嘱)、抄写、配方、给药、以及监测的整个用药过程中．用药失误可按用药阶段而分类如下。1．处方失误在处方书写、选药、剂量、剂型、途径、滴速等方面发生失误。2．抄写失误护士在抄写医嘱时发生的各种失误。3．配方失误配发错误的药物、剂量、剂型，不适当的配制、标签、包装，配发贮存不当或变质、过期失效的药品。4．给药失误(1)投药失误将药物误投于其它患者。(2)未经处方的用药失误该失误是指未经医师处方而给患者用药，包括继续使用已停用的药物。(3)剂量失误大于或小于规定剂量或重复用药。(4)途径失误不是处方规定的用药途径，或是途径正确而部位错误，如滴左眼误滴右眼。(5)速率失误常见于静脉滴注。(6)剂型失误这包括不经处方者同意而将片剂粉碎。(7)时间失误不按规定间隔时间给药。(8)配制失误药物在溶解或稀释时发生错误，或发生配伍变化。(9)技术失误操作技术不当，如输液泵操作失误，注射部位未消毒等。(10)应用变质药品的失误使用保存不当的药品，或变质、过期失效的药品。5．监测失误未对药物治疗方案或临床、实验室数据作出评价。50——ADR有何新的分类法？　　ADR通常按其与药理作用有无关联而分为2类：A类与B类(见系列问答1，本刊1999年第1期44页)。近年有人在此基础上扩展为6类或9类。前者包括A类(剂量相关型dose-related)，B类(剂量无关型non-doserelated)，C类(剂量相关与时间相关型dose-relatedandtime-related)，D类(时间相关型time-related)，E类(停药型withdrawal)，F类(治疗意外失败型unexpectedfailureoftherapy)，详见本刊2001年第2期93页药物不良反应：定义、诊断与管理一文。现将后者绍如下：A类(augmemed)为药理作用增强的反应，和剂量有关，停药或减量时，反应停止或减轻。B类(bugs)促进某些微生物生长而引起的不良反应，如抗生素引起肠道内耐药菌群的过度生长。C类(chemical)由药物的化学性质引起的反应，如注射液引致静脉炎，口服药引致胃肠粘膜损伤。D类(delivery)是一种给药反应，和药物剂型的物理性质、给药方式有关。例如，植入药物周围发生炎症或纤维化，注射液微粒引起血栓形成或血管栓塞。E类(exit)为撤药反应，在停止给药或突然减少剂量时出现不良反应。引起反应的常见药物有苯二氮卓类、二环类抗抑郁药、可乐定等．F类(familial)家族性反应，和遗传因子有关，如G6PD缺乏者，用奎宁时易出现溶血。G类(genetotoxicity)基因毒性反应，一些药物能损伤基因，出现致痛、致畸等。H类(hypersensitivity)过敏反应，是与药物的正常药理作用和剂量不相关的药物变态反应，如用药后会出现皮疹、血管性水肿、过敏性休克等。U类(unclassified)未分类反应，为机制不明的反应，如药源性味觉障碍。以上2种新的方法无疑有助于ADR更科学分类，但仍可能存在一些无法分类的反应，这将有待于对ADR发生机制的更多了解及分类方法的进一步完善。
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用药失误（medicationerrors）和ADR的含义虽然不同，但两者有一定关联。例如，已知患者对青霉素过敏而用青霉素治疗，导致过敏性休克。此外，有些用药失误引起的不良反应是可以预防的。例如，由于用药剂量过大而引起的肾损害等不良反应，可调整剂量来避免。52——用药失误如何分级？　　美国用药失误报告系统将用药失误按患者机体受损害程度而分为9级(A～I)，其中A级无损害，B～H级有损害，I级死亡。A级失误环境或事件有可能造成失误的发生B级失误失误未累及患者C级失误未使患者受损D级失误未使患者受损，但需进行监测E级失误造成患者短暂损害，需要治疗或干预F级失误造成患者短暂损害，需要住院或延长住院时间G级失误造成患者永久损害H级失误引起危及生命事件，如过敏性休克、心律不齐I级失误造成患者死亡53——用药失误是否需要报告？　　据美国国家用药失误数据库1999年对6224例报告的统计分析显示：其中187例(3%)出现短暂损害，5例永久损害，1例危及生命，1例死亡。美国医院(不包括其它医疗机构)，因用药失误而死亡的患者每年达7000例，增加医院成本费用每年20亿元。因此，应重视用药失误现象，逐步开展用药失误监测报告工作，以减少或预防用药失误的发生，保障患者安全。美国用药失误报告表的主要内容如下：（1）失误情况　对失误进行描述，是哪级失误，事件发生的顺序，所涉及人员及工作环境。（2）问题调查　①患者是否已用药？②最初的失误由哪类医务人员所致？③失误导致的后果(例如，死亡、损害类型、不良反应)？④采用了何种干预使患者未发生用药失误？⑤谁发现了失误？⑥失误发生于何时和如何被发现的？⑦失误发生在什么场所？⑧失误是否涉及其它工作人员？⑨是否向患者提供了咨询？（3）药品情况　药品的商品名与通用名，制药公司、药品剂型、含量或浓度、包装形式与大小。（4）患者情况　年龄、性别、诊断等。54——医师书写处方如何避免造成用药失误？　　医师书写处方必须符合规定要求，不规范的书写常可造成差错使患者受损。医师书写处方应注意以下几点：（1）缩写　一些缩写，特别在书写潦草时，会被误解而造成失误。例如，μg（微克）被误读为mg(毫克)，造成过量。（2）小数点　小于1的剂量，小数点前应加0，如0.5g，不可写成.5g；但0不用于小数点后，如5ml，不可写成5.0ml，否则这2种情况均易造成10倍量的误差，即.5g误解为5g，而5.0ml误解为50ml。如果可能，尽量不用小数点，如0.5g宜写为500mg。（3）用药目的　为便于药师审核，医师处方时宜写出所用药的目的，如quinine与quinidine的拼写十分相似，但写出前者用于抗疟疾，后者用于抗心律失常，可预防差错。（4）用法　用法应该写清楚，不写含糊不清的用法，如遵医嘱，自用，必要时等。55——药事管理委员会如何发挥其在安全用药工作中的作用？　　医院在用药中出现的任何用药意外（medicationmisadventures）不能完全归咎于个人行为，而主要与组织机构和管理系统有关。医院要做好安全用药工作应充分发挥药事管理委员会的作用。根据《医疗机构药事管理暂行规定》,药事管理委员会的职责主要是协调、指导全院的合理用药和药品的科学管理。因此，强化药事委员会的职责对保障患者安全用药具有十分重要的临床意义。建议在药事委员会指导下组建由医学、药学、护理学专业人员组成的药物临床安全性管理组，其任务是：1.规划全院药物临床安全性管理工作。2.制定、完善各项规章制度。3.开展宣传、培训工作。4.收集、分析、交流、咨询药物安全信息。5.对ADR信号及有关问题组织调查研究。6.组织编辑处方手册与药讯。7.发展计算机管理等新技术。
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众所周知，在医学史上已发生多起严重药害事件，但时至今日，广大医务人员对药物危害性尚缺乏深刻认识，其安全用药意识也尚待提高。药物性损害是医师、药师、护士要经常面对的问题。作为一合格的临床医务人员应全面了解药物的利弊，并具有处理药物损害的能力。因此，医师、药师、护士都应该系统学习和掌握药源性疾病和安全用药的知识、即从临床角度掌握致病药物及其临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗与预防，从药物学角度掌握药物的合理、安全使用、以及安全性监测与管理。由于我国医学院校尚未设置药源性疾病与安全用药的专门课程，从而使临床医务人员缺乏这方面的系统知识。因此，应将该课程纳入医学继续教育，并作为必修项目全面提高广大医务人员的安全用药意识和水平。57——医师如何履行安全用药职责？　　医师对疾病进行诊断、下医嘱或处方是处于药物使用整个过程中的第一阶段，也可以说是药物引起损害的起点。因此，医师在诊断、下医嘱或处方时必须注意以下几点：1．首先应充分了解患者的病情，作出正确诊断，制定正确的药物治疗方案。下医嘱或处方前详问患者的过敏史，药物不良反应史，这对具有过敏倾向的患者和特异质患者十分重要;2．选择正确的药物、剂量、途径,使药物在合适的时刻、合适的部位达到合适的浓度，并持续合适的时间;3．应对患者的临床体证和症状及有关实验室数据进行监测，定期分析药物的利弊，不断完善药物治疗方案;4．对特殊群体及肝病、肾病患者的用药应多加注意;5．应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能;6．用药品种应合理，避免不必要的联合用药;7．应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察;8．用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以及时停药和处理，防止进一步发展。此外，还应注意药物迟发反应（delayedeffect）;9．书写处方必须符合规定要求，不规范的书写常可造成差错使患者受损;10．向患者或其家属解释所用药品的作用和用途，以及注意事项，包括可能出现的不良反应;11．应对个别患者进行随访，并定期评价是否需要继续用药。58——药师如何做好安全用药工作？药师的重要职责之一是保障患者安全用药。药师在干预不合理用药和进行多学科合作以发现、调研、处理、预防药物损害的工作中具有重要作用。药师应按《医疗机构药事管理暂行规定》的要求，做好临床安全用药工作。　　1　调剂配发工作　药师必须严格执行操作规程和处方制度，认真审查和核对，发出药品应注意患者姓名、药名、用法、用量、并交待注意事项，应做到５正确，即正确患者、正确药物、正确剂量、正确途径、正确时间。　　2　药物临床使用工作　药师应参予临床药物治疗方案设计，对重点患者实施治疗药物监测，设计个体给药方案；指导护士做好药品请领、保管和正确使用工作。　　3　药物安全信息工作　药师应收集临床药物安全信息，并进行加工、整理、储存、反馈、建立药物安全信息数据库；加强与医师、护士的交流，为他们提供有关药物治疗方案、正确用药、药物性损害防治的信息与建议，宣传安全用药知识。　　4　临床药物安全性调研与评价　药师对所收集信息进行分析、评价，对产生预警信号的药物作进一步的调研，并对其利弊作出评价。　　5　药品采购保管工作　药师应按规定进行药品采购，要严格执行药品进货检查验收制度，验明药品合格证明和其它标识，加强药品的保管，定期对贮存药品进行抽验，以保证药品质量。59——护士给患者用药时应注意哪些事项？护士给药对住院患者而言，是整个用药过程中的最后一环。护士由于诸多原因而造成在给药对象、药物品种、药物配伍、给药途径、给药技术等方面发生失误而使患者受损。为此，护士在给药时应注意以下事项。　　1.　在用药前应了解患者有无过敏史和药物不良反应史。核对床号、姓名、药名、规格、用法用量及时间，注意药品的外观和失效期。用药中应观察药物反应，并对不良反应作出处理。　　2.　保证患者按规定用药。静脉给药时，要注意静脉液体的配制，有无配伍变化，一些药品的稀释或溶解是否符合规定要求，控制滴注速率；加压输液时应正确掌握输液泵的使用，严密观察。　　3.　掌握药物的作用与用途、用法与用量、注意事项，以及不良反应及其处理。　　4.　主动向患者及其家属介绍所用药品的知识与应用注意事项，并耐心回答患者提出的问题。60——医疗机构如何做好药物临床安全性监测管理工作？据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万。药物性损害可由药物不良反应或用药失误（medicationerrors）所致。为了减少或预防药物性损害的发生，作为医疗机构应做好以下几方面的工作：　　1.　充分发挥药事管理委员会在药物临床安全性监测管理中的作用；　　2.　提高临床医疗人员安全用药意识和水平；　　3.　强化临床医务人员的职责；　　　　4.　开展药物临床安全性监测工作。
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患者是药物使用者，一般而言，患者对所用药物了解越多，不安全用药的情况会越少。患者使用药物时，应注意以下事项：1　患者应主动使医师知道自身疾病的各种症状、过敏史、药物不良反应史，以及各种药物应用情况；2　患者应了解所用药品的名称、规格、用法用量、以及用药注意事项和可能出现的不良反应；3　患者应加强依从性，按医师确定的治疗方案正确用药。62——何谓患者的依从性？患者的依从性（compliance）主要指患者正确用药的行为，因此，也称用药依从性（medicationcompliance）。广义的依从性还涉及患者是否遵守医务人员对饮食、运动、吸烟及饮酒习惯等的指导。患者依从性的程度直接关系到用药是否安全、有效、经济。患者依从性通常用以下公式表示：依从性%=（NDP－NME）/NDP×100%　　　式中NDP为处方规定的给药次数，NME为用药失误次数。当其值&90%，表示治疗处于良好状态。此外，就药物实用性而言，可以用下式表示：药物实用性=有效性×依从性%。如果一种药物的有效性为90%，患者依从性为50%，则实用性仅为45%。患者依从性不仅会影响药物的疗效，而且可能引起不良后果，必须予以注意。　　依从性一词由于有屈从和强迫执行之意，故有人采用了adherence（坚持性）或concordance（一致性）。concordance为较新词，它涉及医患双方，因此，患者不执行医嘱的行为不能完全归咎其个人。63——患者的不依从性有何危害？患者可能由于对医嘱不理解而未执行，也可能理解但不执行等诸多原因而出现自行加大或减少剂量、不按时用药、加用或换用其它药物，以及停药等行为。这种不遵守医师确定的药物治疗方案的不良行为，称之为不依从性（non-compliance）。患者的不依从性具有一定危害性。例如：减少胰岛素的用量可能危及生命，漏用治疗青光眼或抗高血压药物分别可致失明和中风，加大一些药物的剂量可能产生中毒。各个患者都可能有程度不同的依从性，但少数患者的不依从性可能具有严重危害。据报道，美国每年因不依从性而死亡患者达125,000例，耗资以亿计。因此，患者的依从性已成为医药工作者所面临的一个重要的药物治疗问题。医药工作者应从多个方面设法解决患者的不依从性，提高其依从性的程度，以保障患者安全（patientsafety）。64——患者不依从性的原因有哪些？患者的不依从性总的说来有两方面，其一为患者不理解医嘱而未执行，其二为患者理解医嘱而不执行，其主要原因如下：1　药物的使用及其不良反应1.1　药物治疗方案复杂　　所使用的药物品种过多，用药次数频繁，用量各不相同，疗程过长等均可造成患者产生不依从性。1.2　药物剂型不合适　　药物剂型也会影响患者的依从性。例如：片剂太小不便于老年患者拿掰，片剂太大难于呑咽；药品味道不佳，儿童不易接受等。1.3　不良反应　　患者对出现的不良反应有些可以忍受，有些不能忍受。对不能忍受的不良反应除非确实知道利大于弊，否则患者将主动停药。2　患者的特征与疾病　　患者特别是老年患者，由于记忆力减退而会在用药时间发生失误。例如：老年人常会在服药数分钟后忘记已经服药，并会再次服药。有些患者如轻型高血压患者因病情好转而中断治疗。此外，严重精神病患者、劳动能力丧失者、呑咽困难者，以及经济困难患者都可能有程度不同的不依从性。3　临床医务人员的行为　　在日常医疗工作中常因医务人员对患者联系和指导不力而使患者出现不依从性。如在用药过程中医务人员未向患者说明药物的作用、用法用量、不良反应，以及注意事项，则患者可能因自感疗效不佳而加大剂量，或出现不良反应而停用，也可能发生用药途径错误　　将栓剂口服或片剂当作栓剂用等。此外，医务人员在处方或书写标签时对用法说明不恰当，如“必要时服用”、“遵医嘱”、“同前”等均会使患者发生理解错误造成不依从性。65——如何检测患者的依从性？检测患者依从性通常可用以下3种方法：1　检查药品数量　　可经常性检查患者用药后所剩余的数量以检测其依从性的程度。但必须注意的是患者有可能故意丢弃药品，从而造成错觉。2　检测血、尿药浓度　　对一些药品如毛地黄毒苷、苯妥英钠可测血药浓度，水杨酸化合物、青霉素可测尿浓度。3　检测药理作用　　如果药物的药理作用可以检测，则可用检测药理作用方法了解患者的依从性程度。例如：口服抗凝血药时可测定凝血酶原时间；用补血药时可测网质红细胞数。若未测出药理作用，可能是患者的不依从性，也可能是剂量不合适，或疗法不合适。
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患者的不依从性能造成严重后果。因此，如何改善患者的依从性已成为医师、药师、护师所面临的一个重要的药物治疗问题。医务人员应从简化治疗方案、提高调配质量、加强对患者用药指导等诸多方面来改善患者的依从性。现将其简介如下。1　简化治疗方案复杂的治疗方案是造成患者不依从性的主要原因之一。因此，医师应设法简化治疗方案。其一是减少用药品种，如减少一些非必需的药物，或使用一些复方制剂以减少药物品种。但后者不足之处是剂量无法按病情进行调整。其二是减少用药次数。一般药品的用药次数较为频繁，易造成患者的不依从性，因此可以采用一些长效制剂或缓释制剂。2　提高调配水平提高调配水平无疑有利于改进患者的依从性。药师应向患者详细介绍药物的用法用量，并在瓶签上书写完整。当药物标签由于过于简单而不足以说明与用药有关的问题时，可以利用微机制作″附加标签″以说明用药的要求和注意事项。此外，药师也应根据患者的情况选用适宜的药品包装。采用单剂量或一日量包装，以及具有提醒患者用药功能的包装，能使患者自我监督，减少不依从性。3　加强对患者的用药指导医务人员应采取主动的方式对患者用药进行指导，特别是对一些安全范围较窄的药物、过早停用产生严重后果的药物，以及一些对慢性病患者需长期应用的药物。在指导患者用药时应根据患者的情况采用其容易接受的方式提供有关药物的信息。其内容包括治疗目的、用法用量、不良反应、注意事项等。患者一般乐意接受正确用药的指导，愿意了解药物的疗效和不良反应。预先告诉患者可能出现的不良反应和处理方法，有助于减少患者的不依从性。此外，除口头指导外，对服用特殊药物的患者可向其提供各种形式的信息资料，但内容应简明扼要，易为患者理解，才能有良好效果。67——何谓unexpectedadversereaction？unexpectedadversereaction为“意外不良反应”，该反应的性质或严重程度与药品标签、说明书或有关资料所记载的不良反应有所不同。例如：某药按记载可致肝炎、转氨酶升高，但若该药引起肝硬化，则后者即为“意外不良反应”。实际上，“意外不良反应”的含义和我国“药品不良反应监测管理办法（试行）”第28条所载“新的不良反应”的含义基本一致。WHO对“意外不良反应”的含义规定如下：　　Anunexpectedadversereactionis“anadversereaction,thenatureorseverityofwhichisnotconsistentwithdomesticlabelingormarketauthorization,orexpectedfromcharacteristicsofthedrug.”68——医源性损害包含哪些损害？医源性损害（iatrogenicinjury）系指因治疗而对患者造成的任何损害。医源性损害可发生在治疗的整个过程中，例如：药物不良反应、用药失误、手术不当、诊断错误、器械不良事件、院内感染、血液输注、执行医嘱失误等引起的各种损害。69——何谓合理用药？药物不适当的应用造成患者受损及医药资源的浪费已受到普遍关注。促进药物的合理应用无疑有助于提高医疗质量和节约医药资源。合理用药（rationaldruguse）这一术语现已为广大医务人员所熟知，但对其含义的理解各有所不同。1985年WHO在肯尼亚首都内罗毕（Nairobi）召开了合理用药专家会议（Conferenceofexpertsontherationaluseofdrug）?并将合理用药定义为：″合理用药要求患者接受的药物适合其临床的需要，药物剂量应符合患者的个体化要求，疗程适当，药物对患者及其社区最为低廉。″（Rationaluseofdrugsrequiresthatpatientsreceivemedicationsappropriatetotheirclinicalneeds,indosethatmeettheirownindividualrequirementsforanadequateperiodoftime,atthelowestcosttothemandtheircommunity.）。合理用药现已成为现代药物治疗学的重要组成部分。一般认为，合理用药包含的基本要素为安全性、有效性及经济性。安全性是合理用药的基本前提，它涉及用药的风险和效益。医师在用药时必须权衡利弊，尽量给予患者有利的药物，至少为利大于弊的药物，从而使患者承受最小的风险，获得最大的治疗效果。有效性是用药的首要目标，但由于受到医学科学发展水平的限制，对有些疾病的药物治疗仅能减轻和缓解病情的发展，因此应使患者对药物的疗效有所了解，达到医患双方均可接受的用药目标。经济性是指以尽可能少的成本换取尽可能大的治疗效益，以利于医药事业的持续发展。70——合理用药应符合哪些标准？根据WHO1985年合理用药专家会议指定的合理用药定义，合理用药特别是合理处方（rationalprescribing）必须符合下列标准：1、适当的适应症（appropriateindication）采取药物治疗完全基于医学原因及其为一安全有效的方法。2、适当的药物（appropriatedrug）药物的选用应符合有效性、安全性及经济性。3、适当的患者（appropriatepatient）患者无禁忌症，发生不良反应的可能性极小，能接受所用药物。4、适当的信息（appropriateinformation）为患者提供与其疾病和用药相关的正确、重要和清楚的信息。5、适当的监测（appropriatemonitoring）适当监测预期和意外的药物效应。
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一般而言，临床实际用药不都符合前述的合理用药标准，而常出现不合理处方（irrationalprescribing）或不合理用药（irrationaldruguse）的现象，表现为：药物选用、用法、用量和疗程不适当，用药品种过多或重复用药，以及使用非必需的昂贵药品等。造成不合理用药的原因与人员（医师、药师、护士、患者）、药物、卫生保健培训、规章制度，以及社会风气等诸多因素有关。显然，不合理用药易导致治疗失败或发生不良反应，并造成医药资源的浪费。近年来，不合理用药的危害性已日益受到人们的关注。作为医药卫生人员应提高临床药物的合理应用水平，更好为患者服务。72——ADR报告制度按性质分为几类？ADR报告制度按性质分为两类，即自愿报告（voluntaryreporting）和强制报告（mandatoryreporting）。目前，ＷHO国际药物监测合作计划已有72个成员国，其中大多数国家采用自愿报告；此外，大多数国家对生产企业实行强制性报告。例如，美国对医务人员、兽医、消费者实行自愿报告，而药品、生物制品的生产商和包装商及医疗器械的生产商和经销商为强制性报告。对生产企业实行强制性报告是因为生产企业对药品安全性负有主要责任。在药品生产企业、药品经营企业和医疗机构中，前者是唯一处于从药品研制至药品在市场存在期间对药品安全性进行全程监测的单位。ＷHO于2002年发布的“TheImportanceofPharmacovigilance”一文中对此表述如下：“Thepharmaceuticalindustryhasprimeresponsibilityforthesafetyofmedicines．Manufacturersareuniquelyplacedformonitoringthesafetyofmedicinesfromthestartofdrugdevelopmentandthereafterthroughoutthelifetimeofthedrug．”因此，生产企业应不断改进药品研制技术，强化药物安全性的监测，以提高新产品的安全性，有益于患者健康。73——英国黄卡系统如何对新药的不良反应进行重点监测？ADR报告制度对新药不良反应的监测报告有较高的要求。但何谓“新药”，各国或各机构的规定不尽相同。WHO将新药定为上市5年以内的药品。我国原《药品不良反应监测管理办法（试行）》的有关规定和WHO是一致的。我国2004年出台的《药品不良反应报告和监测管理办法》将“新药”和“老药”改为“新药监测期内药品”和“新药监测期满的药品”。但不论如何规定，就“新药”而言，要求报告所有可疑的不良反应。至于如何对新药进行重点监测，并使报告者掌握需要重点监测的新药，各国都有其各自的方法。新西兰是将每年需要重点监测的新药印制在卡片上发放给报告者。英国黄卡系统的方法是在英国国家处方手册（BritishNationalFormulary,BNF）等有关手册上对重点监测的新药以倒置的黑三角符号（▼）标示，并在MCA网站上将这些药品公布，每月更新。倒置黑三角标示的药品是指新批准的活性物质，以及先前批准的活性物质的新配方，新给药途径，新适应症的药品。新药重点监测一般为2年，经评价后若安全性符合要求则倒置黑三角取消，反之，监测期将延长。英国黄卡系统的历史较为悠久，积累了不少有益的经验，其中有些值得借鉴。74——如何改进ADR报告中的少报现象？　　ADR报告制度具有监测范围广、最为经济、以及简单易行等诸多优点，其不足之一为少报或漏报现象。少报（under－reporting）现象具有一定的普遍性。据ＷHO报道，在ADR报告中严重不良反应报告通常不超过10%。即使在ADR监测报告工作开展比较好的国家，如每年每百万人口ADR报告超过200份的国家，报告ADR的医师也仅为10%。少报现象无疑会影响ADR信号的产生，以及对ADR危害的评价。少报现象的产生和报告者心理、技术等诸多因素有关。因此，应设法解除医师对报告ADR的种种疑虑，提高他们诊治ADR的水平，尽可能简化报告手续，发挥临床药师的作用，做好药物安全信息的交流和反馈，强化激励机制，以鼓励医师及其他医务人员积极报告ADR，保障患者安全。必须指出，改进少报现象，增加ADR报告的数量固然重要，但绝不能只要求数量而忽视质量。一份优质的ADR报告无疑会有更重要的临床意义，甚至有可能起到避免一场药物性灾难的作用。75——如何理解“不良事件”？各国或各机构的“不良事件”（adverseevent,AE）定义不尽相同。国际协调会议（ICH）将AE定义为患者在应用药物时出现的不利临床事件，该事件和治疗未必一定有因果关系。FDA的AE定义为患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。此外，也有将AE定义为医疗干预所致损害。该损害可由药物不良反应、用药失误、手术不当、血液输注错误等诸多原因所致。WHO国际药物监测合作中心的AE定义是和ICH一致的。因此，在药物安全性监测报告工作中可参照WHO或ICH的定义。必须指出，制订或采用何种定义将关系到药物临床研究、监测工作的结果，应予注意。为有助于理解AE定义，现将有关AE定义刊载如下，供参考。Anadverseeventorexperienceisdefinedasanyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithamedicinebutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.Thebasicpointhereisthecoincidenceintimewithoutanysuspicionofacausalrelationship.(WHO)Anadverseeventisanyuntowardmedicaloccurrenceinapatientadministeredamedicinalproductandwhichdoesnotnecessarilyhavetohaveacausalrelationshipwiththistreatment.Anadverseeventcanthereforebeanyunfavorableandunintendedsign(forexample,anabnormallaboratoryfinding),symptom,ordiseasetemporallyassociatedwiththeuseofamedicinalproduct,whetherornotconsideredrelatedtothismedicinalproduct.（ICH-E2D）Adverseevent:Anyincidentwheretheuseofamedication(drugorbiologic),atanydose,amedicaldevice(includinginvitrodiagnostics)oraspecialnutritionalproduct(e.g.,dietarysupplement,infantformulaormedicalfood)issuspectedtohaveresultedinanadverseoutcomeinapatient.(FDA)Aninjurythatwascausedbymedicalmanagementandthatresultsinmeasurabledisability.(definitioncourtesytheQualityInteragencyCoordinationTaskForce)
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药物不良事件（ADE）并非药物不良反应（ADR）的同义词。就因果关系而言，ADE未必一定有因果关系，而ADR有因果关系。ADE一词于20世纪80年代仅为个别人使用，之后才逐渐为一些人采用。但专家学者对ADE一词有无必要各持己见。有人认为药物安全性监测中应有该术语，也有人认为ADE的含义与AE相同且易与ADR混淆，故建议将药物不良事件改为“可疑药物不良反应”（suspectedadversedrugreaction）。这是因为在ADR报告的实际操作中通常是按“可疑即报”（‘whenindoubt-report’）的原则进行报告，因此可以说所报告的为可疑药物不良反应。英国黄卡系统对此表述如下，供参考。TheYellowCardSchemereliesuponvoluntaryreportingofsuspectedadversedrugreactions.Thismeansthatthereportersuspectsthatthemedicinalproducttakenmayhavecausedtheadversereactionexperiencedbythepatient.Youshouldthereforeonlyreportthosecaseswhereyouhaveasuspicionthatthereisacausalrelationshipbetweenthemedicinalproducttakenandthesuspectedreactionexperienced.Howeverifindoubt,pleasereport.77——WHO国际药物监测合作计划现有多少成员国？　　自1968年至2004年6月WHO国际药物监测合作计划（WHOProgrammeforInternationalDrugMonitoring）已有73个正式成员国。我国是于1998年成为该计划的成员国。迄今为止，WHO国际药物监测合作中心的数据库已储有来自各成员国的可疑ADR报告300余万份，成为药物安全信息的重要来源。此外，尚有13个非正式成员国（associatemembers）正在与WHO中心协调以参加该计划。现将上述成员国排列如下：正式成员国1968澳大利亚1984西班牙斯洛伐克马其顿加拿大泰国坦桑尼亚斯里兰卡丹麦1986法国突尼斯南斯拉夫德国1987土耳其1994阿根廷2001亚美尼亚爱尔兰1990希腊古巴巴西荷兰匈牙利1995阿曼埃及新西兰冰岛菲律宾加纳瑞典印度尼西亚委内瑞拉乌拉圭英国马来西亚1996智利2002危地马拉美国1991奥地利1998中国约旦1971挪威哥斯达黎加爱沙尼亚拉托维亚1972日本瑞士印度秘鲁波兰1992克罗地亚伊朗乌克兰1973以色列捷克俄罗斯2003吉尔吉斯斯坦1974芬兰韩国津巴布韦摩尔多瓦1975保加利亚摩洛哥1999斐济2004哥伦比亚意大利南非墨西哥1976罗马尼亚1993葡萄牙越南1977比利时新加坡2000塞浦路斯非正式成员国巴林刚果民主共和国埃塞俄比亚立陶宛莫桑比克尼日利亚赞比亚白俄罗斯厄立特里亚格鲁吉亚马耳他荷属安的列斯群岛巴基斯坦78——药物不良反应监测是否即为药物警戒？　　药物不良反应监测和药物警戒的含义不尽相同。药物不良反应监测（adversedrugreactionsmonitoring）一般指有系统的发现、报告及评价药物的不良反应。而药物警戒，按照WHO在2002年发布的“TheImportamceofPharmacovigilance”，其含义为：药物警戒（pharmacovigilance）是指发现、评价、认识及预防药物不良反应或其它可能与药物相关问题的科学研究与活动（Phamacovigilanceisthescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherpossibledrug-relatedproblem）。由此可见，药物警戒所涉及的不仅是药物的不良反应，还涉及与药物相关的其它问题如下：　低于法定标准的药品（substandardmedicines）　用药失误（medicationerrors）　缺乏疗效的报告（lackofefficacyreports）　药品用于无充分科学依据并未经核准的适应症（useofmedicinesforindicationsthatarenotapprovedandforwhichthereisinadequatescientificbasis）　急性与慢性中毒病例报告（casereportsofacuteandchronicpoisoning）　药物相关死亡率的评价（assessmentofdrug-relatedmortality）　药物滥用与误用（abuseandmisuseofmedicines）　药物与化合物、药物及食物的相互作用（interactionsofmedicineswithchemicals,othermedicines,andfood）79——如何理解“新药”的含义？　　新药的概念因国家或专业不同而有所差异。就药物学而言，新药主要指化学结构，药物组成或药物作用不同于现有药物的产品。我国的《新药审批办法》从药品监督管理的要求出发，将新药定义为：“新药系指我国未生产过的药品，已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。”在ADR监测报告工作中，常以药品上市时间长短来决定其是否为新药。WHO国际药物监测合作中心在2000年发布的“SafetyMonitoringofMedicinalProducts”中将上市5年内的药品惯常视为新药（Productsonthemarketlessthanfiveyearsusuallyconsiderednewdrugs.），并要求报告其所有可疑不良反应。我国《药品不良反应监测与管理办法》虽未对新药的概念详加说明，但对其监测的要求是和WHO一致的，即如《办法》十三条规定：“新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；……。”80——新药临床前研究对药物安全性评价有何意义？　　新药临床前研究的内容包括制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究。其中毒理学研究对药物安全性评价具有重要意义。通过该研究确定药物剂量与毒性作用的相关性、毒性作用的性质和选择性以及安全剂量范围。毒理学研究的主要内容有全身性毒性试验，局部应用的毒性试验、药物特殊毒性及药物依赖性试验等。新药经毒理学研究为预测药物临床应用安全性评价提供科学依据。必须指出，按《新药审批办法》第十条的规定，“从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。”
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研究人员日前表示，服用“VIAGRA”(万艾可,俗称“伟哥”)和“CIALIS”(喜爱力,又名喜力士)等壮阳药物会提高人们失明的危险。　　美国伯明翰的亚拉巴马大学科学家们最近通过研究证明，有心脏病史男性在服用壮阳药后，患非动脉性前部缺血性视神经病变的几率增高了10倍。患高血压男性患此病的几率也增高了。　　非动脉性前部缺血性视神经病变，俗称“眼部中风”，是一种50岁以上的老年人易患的眼病，可能造成患者终身失明。　　这项研究对76名服用壮阳药物的男性进行了跟踪调查，其中38人患有“眼部中风”。研究人员分析了他们的吸烟、饮酒习惯和服用壮阳药情况。　　领导这项研究的麦克吉文博士警告说，如果服用壮阳药与患“眼部中风”的确存在必然联系的话，失明男性的人数将激增。　　目前，辉瑞公司还没有对亚拉巴马大学今年的这项最新研究发表任何评论。
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荷兰莱顿大学医学中心Smink等报告,众所周知,肝毒性是抗结核治疗(ATT)的不良反应。如果不能及时识别,可能导致药物诱发的肝炎,并可能迅速进展为急性肝衰竭。[NethJMed):377]ATT引起肝功能异常的危险因素,包括年龄、性别、种族、既往肝病史、结核严重程度、饮酒史、低体质指数、使用肝毒性药物以及根据体重计算的抗结核治疗药剂量大。研究者报告了2例因ATT而发生急性肝衰竭的患者,他们在治疗前肝功能均正常。2例患者均成功接受了肝移植。通过评估他们的易感危险因素发现,每例患者至少有4个危险因素,1例患者为女性、亚裔、低体质指数、利福平初始用药剂量大(根据体重给药)及使用抗结核治疗药等肝毒性药物;另1例患者为年龄&35岁、亚裔、慢性乙肝病毒感染病史和使用肝毒性药物。研究者强调,常规定期监测肝功能指标和遵循指南非常重要。在开始ATT前,通过评估肝毒性的所有危险因素,有助于确定肝功能的监测频率。在危险人群中筛查慢性病毒性肝炎,特别是那些来自乙肝病毒感染和丙型肝炎流行地区的人,能预防ATT诱发的肝病。研究者指出,急性肝衰竭是ATT所致的严重并发症。在ATT期间,对于发生症状的患者应一直检测肝功能,肝功能指标升高提示应立刻采取措施以预防肝衰竭发生。
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美国FDA自2003年9月至2005年6月收到关于妇女应用米非司酮（mifepristone,MIFEPREX）和米索前列醇（misoprostol）行药物流产，致脓毒症死亡的4例报告。其中2例的菌株为污泥梭状芽孢杆菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｏｒｄｅｌｌｉｉ），另2例的菌株正在进一步鉴定。上述患者均未按说明书规定用药，而采用口服米非司酮200mg后，再于阴道内放置米索前列醇800mcg。FDA建议：　　患者行药物流产时，出现恶心、呕吐或腹泻、虚弱（有/无腹痛）超过24小时，虽无发热或其他感染体征，医务人员应该考虑脓毒症的可能性。为了有助于确定潜在感染，应作全血细胞计数检查。　　医务人员怀疑患者有潜在感染，需立即开始针对厌氧菌的抗生素治疗。　　鉴于药物流产的死亡率极低（约1/10万），FDA不推荐用抗生素预防，因为应用抗生素有其风险，如引起严重甚或致死的过敏反应。　　妊娠49天内公认的药物流产方案：　　　第1天：米非司酮一次口服3片（每片200mg）；　　　第3天：米索前列醇一次口服2片（每片200mcg）；　　　第14天：如果确定药物流产失败，建议人工流产。[本贴已经被抗生素在:59:52修改过]
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ADRAC已收到21份与服用异维A酸（isotretinoin,ACCURE,ORATANE,ROACCUTANE）有关的自杀倾向报道，其中2例死亡。患者年龄为13～40岁（中位数18岁）。ADRAC认为重度痤疮会影响患者自尊，导致精神抑郁。因此，应该告知患者及其家属服用异维A酸有致抑郁危险，一旦出现，应立即就医。
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为治疗呼吸窘迫而吸入大剂量沙丁胺醇的儿童中,半数以上可能发生舒张期低血压。这是美国学者在最近召开的第36届急症医学年会上报告的。美国匹兹堡大学Sarnaik医师等的研究纳入90例有呼吸道症状的哮喘患儿,需要急诊转运到匹兹堡儿童医院。这些患儿的中位年龄为71.8个月(24~243个月),3/4的患儿有哮喘病史。为解除呼吸窘迫,这些患儿至少吸入了10mg沙丁胺醇。美国国立卫生研究院(NIH)对儿童吸入该药的推荐剂量是0.15~0.3mg(kg·h),最大剂量为每1~4小时10mg。Sarnaik报告称,接受大剂量沙丁胺醇的52例患儿(58%)发生了舒张期低血压,后者定义为舒张压低于同年龄儿童的第5百分位以下。年龄大和药物总剂量高与舒张压低相关。全组中位剂量是每小时13mg,共2小时,24~59个月组和60~143个月组的患儿分别有35%和65%发生了低血压。相比之下,144~243个月组患儿100%发生了低血压。在ICU和住院总天数,正常血压组与低血压组相同。有9例患儿检测肌钙蛋白水平(5例没有哮喘病史)有升高,2例患儿诉胸痛,1例ST段有下降。Sarnaik说,这提示有心肌缺血。Sarnaik说,β2激动剂用于儿童被认为是安全的,但是,上述研究结果提示,大剂量吸入沙丁胺醇有带来舒张期低血压的危险。
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35岁以下有先兆偏头痛的妇女,如果口服避孕药其卒中危险增加,这是加拿大学者在2007年2月在美国召开的国际卒中研讨会(ISC)上报告的。有先兆的偏头痛和口服避孕药分别与卒中危险增加相关,但如果中断口服避孕药,卒中危险是否更高,迄今为止,尚不明确。为了回答上述问题,加拿大Alberta大学内科系Manawadu等,分析和计算了有先兆偏头痛妇女吸烟与不吸烟者的卒中危险。他们假定病人为35岁以下有先兆偏头痛妇女并正在口服避孕药,这些妇女分为吸烟者与不吸烟者,并分为继续用药组与中断药物组。他们通过回顾文献确定卒中危险,口服避孕药的有先兆偏头痛妇女缺血性卒中的危险为每年30/10万人。分析结果显示,中断口服避孕药,卒中危险降低至19/10万人-年;如果继续口服避孕药并吸烟,卒中危险增加为102/10万人-年;如果吸烟但中断口服避孕药,卒中危险降至44/10万人-年。研究者平衡了妊娠妇女的卒中危险,不吸烟的妇女为22/10万人-年;吸烟者为44/10万人-年。研究者说,上述结果表明,对于偏头痛妇女停用口服避孕药是有益的,对吸烟者和不吸烟者均有益。
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美国FDA发出警告,新的报告表明,奥马佐单抗(omalizumab,商品名Xolair)可能诱发严重的威胁生命的过敏反应。通常过敏反应发生在奥马佐单抗皮下注射2小时之内。但有新的报告表明,有些病人在接受了奥马佐单抗皮下注射后发生了迟发型过敏反应,发病在2小时至24小时,甚至更长。该警告是根据一项48例病人的报告,从2003年6月至2005年12月,约有39500例病人接受了奥马佐单抗的治疗。分析显示,该药物相关的过敏反应发生率至少为0.1%。有40%的病人为首次应用后发生过敏反应,56%的病人在重复应用时发生。任何剂量的奥马佐单抗均可引起过敏反应。过敏反应的症状包括支气管痉挛,低血压、晕厥、荨麻疹、咽喉水肿、呼吸困难、胸部紧迫感和皮肤水肿等。FDA劝告医务人员在给病人应用奥马佐单抗时应做好抢救威胁生命的过敏反应的准备,并观察接受治疗的病人在注射该药后至少2小时。病人应被告知有关该药过敏反应的症状与体征,并告知有可能发生迟发型过敏反应。奥马佐单抗是用于治疗成人和青少年(12岁以上)中至重度持续性哮喘。
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荷兰学者报告,周期性用大剂量口服糖皮质激素治疗可轻度增加骨质疏松骨折。特别是髋骨和脊椎骨骨折危险增加,骨折的危险增加是剂量依赖性的,并且在用药后不久很快出现。由于长期接受激素治疗和周期性治疗对骨折有什么不同的影响尚不清楚,荷兰Utrecht大学Staa和同事为了明确上述问题进行了一项定群研究。研究者检索了在英国全科医师资料库注册的191752例病人的资料,所有病人均≥40岁,并在年间用口服糖皮质激素治疗。研究者把病人在随访期间分为“当前用药”和“当前未用”,并确定日常用药剂量和累积剂量。用Cox比例风险模型调整年龄、性别、体质指数、吸烟、疾病史和用药史,以确定骨折的相对危险,骨折包括挠骨/尺骨、股骨/髋骨、脊椎骨、肱骨或骨盆。结果显示,治疗后总共发生7412例骨质疏松骨折。其中2144为髋骨/股骨骨折,1269例为脊椎骨骨折。在191752例病人中,有114125例病人至少每日接受1次大剂量皮质激素(至少15mg)。周期性、大剂量糖皮质激素治疗的病人,骨质疏松和椎骨骨折的危险轻度增加。但剂量越大骨折危险越高,每日接受30mg以上和累积剂量大于5g者,骨质疏松骨折的相对危险是3.63,髋骨/股骨骨折的相对危险为3.13,椎骨骨折的相对危险是14.42。当病人停止用大剂量糖皮质激素12个月以后,骨折的相对危险恢复正常,在开始停止治疗的3个月骨折危险快速下降。
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美国一项新的研究（TARGET）显示，在当前服用阿司匹林的心血管病高危骨关节炎患者中，与用环氧合酶（COX）－２抑制剂鲁米昔布（Lumiracoxib）相比，布洛芬可增加患者血栓和充血性心力衰竭的危险。美国纽约西奈山医学院Farkouh医师等指出，该结果与布洛芬干扰阿司匹林抗血小板聚集的作用是一致的。该研究结果４月５日在线发布于AnnRheumDis。在服用阿司匹林的高危患者中，布洛芬组患者发生心肌梗死（MI）的风险显著增高，而鲁米昔布和萘普生治疗组预后则非常相似。在未用阿司匹林组中，鲁米昔布和布洛芬组治疗效果基本一致。这是第一次在随机试验中证实布洛芬和阿司匹林之间存在潜在的相互作用。Farkou等人的研究纳入年龄≥50岁的骨关节炎患者18325例，患者随机服用鲁米昔布（400mg，每日1次，9156例），萘普生（500mg，每日2次，4754例）或布洛芬（800mg，每日3次，4415例）。其中大约有1/4患者为了预防心血管事件而服用小剂量阿司匹林。主要终点是1年时非致命性和无痛性MI、卒中或心血管病死亡。2004年发布的这项研究结果显示，在骨关节炎患者中，鲁米昔布和萘普生或布洛芬（非类固醇类抗炎药，NSAID）之间的MI发生率并无差异。当前的分析则力图明确高危患者心血管事件的预后，尤其是既往存在MI、卒中、糖尿病或有附加危险因素（服用NSAID）的骨关节炎患者的预后。共有3042例患者符合心血管高风险的定义。其中，萘普生组1699例，布洛芬组1343例。两组中大约有60％的患者服用小剂量阿司匹林。结果在服用阿司匹林的高危患者中，布洛芬组比鲁米昔布组的基本终点事件更多，而萘普生与鲁米昔布组事件的发生率则相似。在未服用阿司匹林的高危患}