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三界功绩消耗
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近期游戏热闻精神分裂癥　日修訂版
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1 西醫學1.1 概述精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見的病因尚未完全闡明的精神病，多起病于青壯年。臨床表現為特殊的感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動的不協調以及精神活動與環境的不協調，一般無意識及智能障礙，其病程多遷延。約占我國住院精神病人的50%左右，慢性精神病院病人的60%左右。
對精神分裂癥的探討由來已久，19世紀中葉以來，歐州精神病學多將本病不同癥狀分別看成獨立的疾病。最早提出“精神分裂”概念的是20世紀瑞士精神病學家布魯勒（E·Bleuler，1911）。其病因至今未明，遺傳因素及環境因素在本病發生中的作用,得到更多科學家資料的支持，生化代謝研究仍處于假說階段，近年發現，CT檢查結果有腦萎縮等病理改變，提示可能有腦部器質性病變基礎。
精神分裂癥狀是最常見、最難描述、最難做出完整定義的重性精神病。在千余年的有關記載中，直到1896年才由德國的克雷丕林做為一個獨立疾病（早發性癡呆）進行描述，1911年瑞士的E·布魯勒建議采用精神分裂癥。在一般人群中總患病率為3～8‰，年發病率為0.1‰。我國年進行的全國12個地區精神疾病流行病學調查結果表明：15歲以上人口中精神分裂癥的總患難與共病率為5.69‰,時點患病率為4.75‰。其中城市時點患病率6.06‰明顯高于農村的3.42‰。精神分裂癥的終身患病機率為7.0～9.0‰，平均8.6‰（shields與slater 1975）。
精神分裂癥的概念至今已有百年。100年來，盡管大家都認為精神分裂癥只是一個綜合征，但在習慣上仍把它當作疾病對待，在其病因、癥狀、治療等方面做了很多研究，大致分為4個階段。
第1階段：從19世紀末至20世紀初。歐洲精神病學家曾將本病的不同癥狀分別看成為獨立的疾病。如法國Morel（1857）建議，將在青年發生的無外界原因而精神衰退的病例，稱之為早發性癡呆（demence precoce）。德國Kahlbaum（1874）將一種具有特殊精神障礙并伴有全身肌肉緊張的精神障礙，稱之為緊張癥。Hecker（1871）則將發生于青春期，具有荒謬、愚蠢行為的病例，稱之為青春癡呆。1896年，德國克雷丕林在長期臨床觀察研究的基礎上，認為上述種種不同的描述，并非獨立的疾病，而是同一疾病的不同類型。這一疾病多發生在青年，最后發展成衰退，故合并上述類型，統一命名為早發性癡呆（dementia praecox）。此階段中，癥狀和器質性病因方面曾有過很多研究，病因研究主要在病理解剖和病理組織學方面，但沒有得到肯定的結果，精神分裂癥因而被認為屬于非器質性精神病范疇。
第2階段：包括20世紀初至該世紀50年代初。瑞士精神病學家布魯勒（E.Bleuler，1911）對本病進行了細致的臨床觀察，指出本病的臨床特點是精神分裂：聯想障礙（association）、情感淡漠（apathy）、意志缺乏（abulia）和繼之而來的內向性（autism），提出了“精神分裂”的概念，并建議命名為精神分裂癥。這一階段在臨床遺傳學調查方面研究較多。在心理病因方面也做了許多工作，特別在美國，“心因論”很受重視。臨床方面，挪威的Langfeldt提出了將該病按預后好壞，分為分裂樣精神病和真性分裂癥兩大類型，被廣泛接受；德國的Schneider提出一級癥狀，也被廣泛接受，一直影響到今天。20世紀30年代提出的電休克和胰島素治療，成為以后二三十年內精神分裂癥的主要治療手段。
第3階段：從20世紀50年代初氯丙嗪的合成至20世紀70年代中期。在病因研究方面，由于精神藥物取得了無可辯駁的療效，因而認為精神分裂癥是某種代謝障礙（當時認為主要是氨基酸代謝障礙）引起的看法又重新抬頭，在當時的技術水平上做了很多研究，雖然沒有取得肯定的結果，但在當時動力精神病學占壓倒優勢的美國，形成一支強大的生物精神病學隊伍。在臨床方面，由于精神藥物的廣泛應用，精神病院的面貌大為改觀，同時由于大量患者可以在門診服藥治療，所以住院的需求明顯減少。在診斷方面，由于電腦的普及，量表及數據的統計處理被廣泛應用，不可捉摸的心理現象走向量化（準確地說是“半定量化”），大大有利于癥狀研究和資料交流。治療方面，繼氯丙嗪之后合成了一系列治療精神障礙的藥物，出現了精神藥理學這樣一個新的分支學科，研究這些藥物的作用機制。由于血鋰檢測技術的普及，碳酸鋰重新得到應用和推廣，胰島素治療則被淘汰。
第4階段：從20世紀70年代中期至目前。這20多年來由于分子生物學和影像學技術的進步，為精神分裂癥的研究帶來許多新方向、新成果，在臨床診斷和治療方面也有許多新內容。1.2 疾病名稱精神分裂癥1.3 英文名稱schizophrenia1.4 分類精神科1.5 ICD號F20.91.6 流行病學1.6.1 患病率精神分裂癥患病率常因診斷標準和調查人群的不同，可有較大差別。20世紀70年代我國不同地區大樣本普查資料，現患率（時點患病率）在1.56‰～4.6‰之間。1982年全國12地區精神疾病流行病學協作調查，城鄉各500戶，用統一調查流程，標準化檢查方法（PSE）和WHO ICD-9統一診斷標準，發現在15歲及以上人口中，精神分裂癥在城市不論時點或總患病率均明顯高于農村，前者為6.07‰和7.11‰，后者為3.42‰和4.26‰，差別有顯著性。工業化10年后（1993年）用同樣的調查程序、工具，對其中7個地區進行調查，發現城市患病率仍明顯高于農村：城市總患病率8.18‰，時點患病率6.71‰；農村總患病率5.18‰，時點患病率4.13‰，與1982年相比城鄉患病率均有所上升，但未達顯著性（陳昌惠，，1998）。
發達國家資料時點患病率在8‰左右。美國的ECA研究，包括分裂樣精神病的精神分裂癥月患病率為0.7%，終身患病概率為1.3%。美國國立精神衛生研究院在社區統計調查資料（1988）：1個月患病率為6‰，6個月為8‰，終身患病率為13‰，數字較高。根據年美國NCS（National Comorbidity Study）對8000名分層抽樣15～54歲居民的調查，因采用DSM-Ⅲ-R診斷標準、CIDI診斷定式問卷，NCS的總終身患病率為7‰，推測其中精神分裂癥的終身患病率不超過6‰（Marvin K，1995）。據WHO估計的終身患病概率為0.38‰～0.84%。我國12個地區調查結果，時點患病率0.48%，終身患病概率為0.62%。
1980年以后，各國報道的精神分裂癥患病率研究結果，也頗為接近（表1）。
從理論上看，精神分裂癥患病率將近似于發病率和平均存活年之積。我國7個地區的調查結果，1985年報道患病率為0.57%，1998年報道為0.66%，反映了在這13年中，精神分裂癥的存活年限延長了16%。
性別、年齡和患病率：我國20世紀70年代大樣本普查中，上海、四川南部和北京郊區資料，女性患病率均高于男性。我國12個地區協作調查資料中，城鄉患病率中均有此差異。患病率以35歲和55歲的2組人群最高。性別差別以在35歲以上年齡組較明顯，男∶女為1:1.60。
社會經濟背景、職業和患病率：不論城鄉，精神分裂癥的患病率均與家庭經濟水平呈負相關。1982年12個地區協作調查資料：經濟水平下等的人群患病率為10.16‰，明顯高于經濟水平上等人群（4.75‰）；1993年調查資料，兩者數字分別為18.90‰和3.54‰，差別有顯著性（P＜0.01），此特點分別見于城市和農村居民。
美國芝加哥和紐約的調查資料（Hollingshead，Redlich，1958）發現最低社會階層人群中，精神病患病率最高；功能性精神病中以精神分裂癥最明顯；首次入院率的統計資料以經濟低水平的階層，精神病的入院率最高。英國Nottingham調查資料（1987）亦有類似發現。1.6.2 發病率精神分裂癥確切的發病率（每年新發病人數）不容易得到。據WHO估計，精神分裂癥的年發病率為0.22‰左右。美國1986年以前13篇報道，以初次去各精神病院患者計算，估計年發病率為0.11‰～0.70‰（Marvin K，1995）。
英國Nottingham城市年的平均發病率為0.16‰，另2個城市為0.11‰和0.14‰。德國Mannheim的年發病率較高，為0.54‰。
WHO組織的國際精神分裂癥預后的調查，并在10個國家12地區進行了新發病人的研究（Jablensky，1992），如丹麥的Aarhus，印度的Agra和Chaudegach，哥倫比亞的Cali，美國的夏威夷和Rochester，尼日利亞的Ibadan，前蘇聯的莫斯科，日本的長崎，英國的Nottingham和捷克的Prague，每個試點地區人口為10萬～300萬人，對每個地區新出現的年齡在15～54歲的精神病人進行篩查。2年內有1500人經篩查后進入第2階段詳細檢查，包括PSE。總共篩出有明確發病年齡的患者1218人。按照廣義精神分裂癥定義的診斷標準，發病率為1.5‰（丹麥Aarhus）～4.2‰（印度Chaudegach農村）。若按狹義的精神分裂癥（PSE-9 interview CATEEGO程序），則各中心內的發病率無明顯差異（0.07‰～0.14‰），大致為0.1‰。
我國20世紀70年代回顧性調查資料，上海、川南年發病率最高為0.77‰和0.35‰，山東嶗山最低0.09‰。北京郊區1975年建立基層精神病防治網后的歷年新病人登記和復查、核實的統計資料至1982年，平均年發病率為0.11‰。大慶地區基層防治機構的調查資料，年間發病率為0.17‰～0.26‰，平均年發病率為0.22‰（1992）。中國上海的10年調查平均為0.16%，范圍為0.10‰～O.24‰（表2）。
綜合資料顯示，男女發病率無明顯區別，但男性15～24歲為發病高峰年齡，顯著高于女性；而女性25～29歲為發病高峰，明顯高于男性；在40歲以后女性還有發病小高峰。1.6.3 發病年齡精神分裂癥多在青壯年發病。約1/2病人在20～30歲發病。國內統計資料，發病年齡范圍以16～35歲年齡范圍最多，占住院精神分裂癥的81.9%（南京）和80.9%（上海）。根據克雷丕林的資料，這一年齡范圍占84.8%；Keрби-ков的資料89.0%。發病年齡分布，上海和南京資料均以21～25歲為最多，分別占28.8%和28.25%。克雷丕林資料也以21～25歲為發病高峰，占25.5%，Keрбиков資料則以26～30歲為最多，占27.4%。少數在青少年或中年后起病。起病可急、亞急或慢性。慢性和亞急性起病居多，約占2/3。
精神分裂癥發病年齡與臨床類型有關。Kallmann研究1000多名精神分裂癥，偏執型平均發病年齡為35歲，其他為23歲。南京陶國泰資料（1957）對1600例精神分裂癥患者進行分析，以偏執型發病年齡較大，平均為32.3歲，單純型最小，平均為22.7歲。1.7 精神分裂癥的病因精神分裂癥無論從生物學或是方法學角度而言，都是一個十分復雜的疾病。精神分裂癥的病因和發病機制、治療和預防，一直是精神病學研究的中心課題。傳統醫學模式強調生物性的病因，按照這一觀點，精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因為，自從發現致病微生物后，人們習慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素，如果找不到單一病因就認為是“病因未明”。許多常見疾病都可以認為是病因未明，例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂癥當然也屬于這一類。不過，這一傳統概念已有所變化，反映在20世紀70年代以來疾病模式的變化方面，即由原來的生物醫學模式轉化為生物－心理－社會醫學模式。這意味著對多數疾病來說，其發病不是絕對地取決于單一因素，例如感染結核分枝桿菌后不一定就患肺結核（實際上多數不患肺結核），是否患病還決定于本人當時的精神和軀體狀況，而這些又和其環境條件密切相關。就精神分裂癥而言，有些人認為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認為，即使在將來，也無法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因學研究將涉及臨床遺傳學、分子遺傳學、腦影像學神經發育和心理社會因素等多個領域。
人腦作為一個有著嚴密保護結構的復雜器官，其功能也十分復雜；研究中，一般較難取得大量活體腦標本；而且精神分裂癥患者或是認知能力受到損害，或是無法按要求與科研人員進行合作；加之長期使用抗精神病藥物，使得腦內生化狀況發生變化，進而影響腦部的結構、功能或其他方面；停藥又會導致精神癥狀反復；癥狀的多樣性也是研究的一個難點，如同一個患者，在不同時間會發生癥狀波動；此外，癥狀多樣性和波動性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別，等等，上述種種情況共同構成精神分裂癥研究的復雜性。正是由于這些研究的復雜性，所以在精神分裂癥的病因學研究中困難重重。故迄今為止，該病原因尚未完全闡明。1.7.1 遺傳因素群體遺傳學研究結果證明，精神分裂癥屬于多基因遺傳的復雜性疾病，其遺傳度為60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質因素。最早的家系研究發現，精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數倍，患病率隨血緣關系的密切程度而增加；先證者病情越重，親屬患病概率越高。Kallmann（1938）統計1，087名精神分裂癥先證者親屬中的發病率，各級親屬中的發病幾率（Morbidity risk rate）為4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海（1958）對1198例精神分裂癥患者54，576名家屬成員的調查，近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究，發現單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍（Kallmann，1946；Kringlen，1967）。為排除精神分裂癥發生的環境因素而進行的雙生子和寄養子研究發現，同卵雙生子（MZ）同病率為雙卵雙生子（DZ）的3倍；父母為精神分裂癥患者，其子女被寄養后患病率與不被寄養者相同，明顯高于父母正常的寄養兒。Heston（1966）將精神分裂癥患者母親的47名子女自幼寄養出去，由健康父母撫養，與50名雙親健康者的子女作對照。至成年后，實驗組有5人患精神分裂癥，22人有病態人格；對照組無精神分裂癥病人，9人有病態人格，差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。
以往的研究證明疾病并不按類型進行遺傳，目前認為多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。Shields發現病情愈輕，病因愈復雜，愈屬多源性遺傳。高發家系的前瞻性研究與分子遺傳的研究相結合，可能闡明一些問題。國內有報道用人類原癌基因Ha-ras-1為探針，對精神病患者基因組進行限止性片段長度多態性的分析，結果提示11號染色體上可能存在著精神分裂癥與雙相情感性精神病有關的DNA序列。
20世紀80年代Sherrington進行了相應染色體區域的連鎖分析研究后（Sherrington R，1988），提出在第5號染色體長臂有一導致精神分裂癥的顯性基因。1年后，Sherrington課題組在進行了大規模樣本研究之后，又撤銷了該假說。目前，多數作者認為尋找控制精神分裂癥發病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實驗研究結果提示，精神分裂癥可能是多基因遺傳，由若干基因的疊加作用所致。
Gottesman等（1982）復習了有關精神分裂癥的遺傳文獻并結合自己的研究總結了18點，作為20世紀對精神分裂癥進行臨床遺傳研究的小結。
（1）精神分裂癥的終身患病危險度為1%（到55歲為止）。
（2）與精神分裂癥患者（先證者）的血緣關系越近，其危險度越高。
（3）先證者病情嚴重程度及其親屬中患者的人數多少，與其危險度成正比。
（4）危險度沒有明顯的性別差別（即可排除伴性遺傳）。
（5）同卵雙生子（MZ）患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子（DZ）的3倍，為一般人口的35～60倍。
（6）有一半的MZ不發病。
（7）這一半不發病的MZ，其子女的患病率與發病患者的子女相同，說明其基因型有不完全外顯的表現。
（8）MZ分別撫養及在一起撫養，其同病率相同（說明共同撫養的同病率并非由于情感接觸緊密所致）。
（9）精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養者，其患病率與患者自己撫養者相同（說明其患病的主要原因不是后天的教養方式或其他疾病問題）。
（10）精神分裂癥患者的領養者（養父母）的患病率不高（說明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的）。
（11）正常人的子女由別人領養，其養父母的一方有精神分裂癥，并不使所領養的子女患病率增高，從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態的教養方式所引起的。
（12）腦外傷或癲癇后出現分裂癥樣精神病的患者，其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。
（13）對沒有精神分裂癥家史的人來說，沒有一種特定的環境因素可以毫無例外地引起精神分裂癥。
（14）精神分裂癥的患病率與社會階層有關。在貧困階層比較多見，但大多數是由于患病而淪為貧困階層的。
（15）一般雙生子本身的患病率并不比一般人高，從而否定了成為雙生子這一情況本身就會成為精神刺激，及雙生兒容易產生圍生期創傷，因而易患精神分裂癥的看法。
（16）兒童期的主要精神病（例如兒童孤獨癥）與精神分裂癥沒有什么關系。
（17）多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實。
（18）以目前的手段，在精神分裂癥發病前，尚無法予以識別。
但有學者對上述研究提出質疑。如至少一半MZ不發病，是否說明環境也起一定的作用；不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病，除了說明存在不完全外顯外，是否還與兩者的“微環境”不同有關；某些研究結果的不一致是否受到診斷標準不一致的影響；等等。Murray（1985）等學者因此認為，精神分裂癥的病因有兩個獨立的機制，一個是以遺傳因素為主，另一個以環境因素為主。此觀點符合目前的研究潮流，但有待得到研究證實。1.7.2 神經生化病理的研究神經生化、生理、精神藥理等神經科學的迅速發展，以及腦成像技術在臨床研究工作中的應用，推動了本病神經生化基礎的研究，主要有以下幾個方面：1.7.2.1 （1）多巴胺功能亢進假說多巴胺功能亢進假說主要來源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取，使受體部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發揮治療作用，是DA受體阻滯劑，以后進一步證實抗精神病藥物的效價是與D2受體親和力強弱有關。但氯氮平是例外，在一般臨床治療劑量下，與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外，抗精神病藥物的療效對精神分裂癥并無特異性，對躁狂癥亦同樣有效。
支持DA功能亢進假說的直接證據來自對病人DA受體的研究。Crow（1984）等用3H-spiperone與病人腦標本的受體結合法，發現基底神經節和伏隔核D2受體數目增加，以后研究發現與病人生前評定的陽性癥狀呈正相關（r=0.70），而陰性癥狀則否。高香草酸（HVA）是DA的代謝產物，有數個研究資料發現血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關，精神癥狀較重者，血漿HVA水平較高（Picker，1986）。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血血漿HVA較正常人低。
PET研究：采用恰當核素標記的DA配體（ligand），可對病人腦內DA受體結合力進行定量研究。一項以11C-methyl piperone為配體的研究報道，未發現精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內有不同（Tune，1985）；另一項用11C-raclopride作配體測定D2受體，發現精神分裂癥在蒼白球D2受體數目較正常人高（Crawley，1986）。
但是，精神分裂癥DA受體的功能最終結論，還有待更多的研究工作。1.7.2.2 （2）谷氨酸生化假說谷氨酸是皮質神經元的主要興奮性遞質，是皮質外投射神經元和內投射神經元的氨基酸神經遞質。用放射性配基結合法（Radioligand binding method）研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體：藻氨酸（Kainic.Acid，KA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑（AMPA）和N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA），發現KA受體結合力在邊緣皮質（特別在海馬部位）下降；而AMPA和NMDA受體結合力在前額部增高。
有研究發現精神分裂癥病人海馬和前額皮質內NAAG水平升高，與其相聯系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經元內，使神經元內的谷氨酸化合物NAAG（N-acetylaspartyl glutamate）分解為NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技術（Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy）能在活體腦的多個部位同時進行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測定，發現精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質的背外側，與對照組相比明顯下降。此結果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經生化病理（Weinberger DR，1997）。
在臨床方面，谷氨酸受體拮抗劑，如PCP（phencyclidine，苯環己哌啶）、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神癥狀，出現幻覺和妄想，使BPRS評分上升，亦能引起陰性癥狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。
NMDA受體不僅能為谷氨酸（glutamate）激活，同時亦能為甘氨酸（glycine）激活，后者能在NMDA復合體的激動劑（agonist）部位結合。在動物實驗中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升，能逆轉NMDA拮抗劑的行為效應。在臨床研究中，高劑量的甘氨酸（＞30g/d）能使精神分裂癥的陰性癥狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂癥陰性癥狀的新途徑（Javitt DC，Ball A，1999），提高了研究工作者對這方面工作的興趣。1.7.2.3 （3）多巴胺系統和谷氨酸系統功能不平衡假說對谷氨酸神經遞質重要性的認識，并不排除對DA以及其他系統功能的作用。M.Carlsson（1990）指出：大腦皮質控制感覺輸入和警覺水平的功能，是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網狀結構的反饋系統完成的。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平；而皮質紋狀體谷氨酸系統則起抑制作用。故作者認為精神分裂癥是由于皮質下DA功能系統和谷氨酸功能系統的不平衡所致。1.7.3 環境中的生物學和社會心理因素精神分裂癥的發生，除遺傳因素在病因中起重要作用外，環境中的心理應激和軀體疾病的影響，一直是本病病因學研究的重要方面。許多材料說明，精神分裂癥與心理社會因素有關，但迄今為止還未能發現能決定發生精神分裂癥的心理因素。有些非常嚴重的刺激，確實曾在某些過去健康的人身上引起過精神病，但引起的是精神分裂癥，還是反應性精神病？診斷還有爭論。心理社會因素過去稱為心因性因素（psychogenic），該詞由Sommer在1894年提出，當時是指“由于觀念（idea）引起的病態”。后來擴大了范圍，不僅限于觀念，還包括經驗、情感和環境條件等。所以近20年來，又逐漸改為心理社會因素。Bolton（1984）建議凡是認為與致病有關的心理社會因素都應符合下列條件：必須是合情合理的；必須要在達到生活目標的過程中有打擊、挫折作用；必須能根據病前和病后的情況明確地說明這些因素與疾病的關系（Bolton認為Freud的某些解釋就是不明確的，無法證實的）。關于精神分裂癥心理社會因素的研究大致可歸納為以下幾個方面。1.7.3.1 （1）社會心理因素美國精神病學家和社會學家協作研究調查，發現生活在芝加哥城內貧窮人群的精神分裂癥首次住院率最高，以精神分裂癥最明顯（Faris，Dunham，）。對紐約附近社區調查的資料發現了患病率與社會階層呈負相關。患病率在低經濟社會階層與高經濟社會階層之比為9∶1，以低經濟水平階層的患病率最高（Hollinghead Redlish，1958）。臺灣社區精神疾病流行病學調查資料表明，精神障礙的患病率與社會經濟和教育程度呈反比，以無職業或技術性很低的人群患病率最高（林宗義，1953）。我國1982年進行的12個地區精神疾病流行病學協作調查資料，發現與上述相似的關系：精神分裂癥的患病率在經濟水平低的人群為10.16‰，無業的人群為7.50‰～25.41‰，明顯高于經濟水平高的人群（4.75‰）和就業的人群（2.90‰～6.87‰）。推測可能與物質生活艱難、社會心理應激多有關（沈漁邨，1986）。1.7.3.2 （2）家庭教養環境有人認為，精神分裂癥患者幼年期生活在破裂家庭（父母離異、死亡或出走）者較多，但后來的研究未能證實此觀點。又有人發現，患者的父母性格怪異或有神經癥者較多，為正常人的1倍以上。還有人發現，患者父母關系不正常（或是各搞一套，或是一方過分依從另一方），但也有不支持的報道。父母和子女關系的異常在精神分裂癥發病中的作用在英、美國家曾被高度重視，這種異常的關系被歸納為兩種表現類型，即過分關心（over-involvement）和關心不足（under-involvement）。前者包括過分保護、相依為命等情況，后者包括厭棄、不尊重的想法等。后來的研究發現，過分關心的父母較多，關心不足的較少。對于這種過分關心，究竟是精神分裂癥的原因還是結果，仍存在爭論。有人認為是原因，因此這種母親被稱為“精神分裂癥源性母親”（schizophrenogenic mother）；有人認為是結果，因為母親發現自己的孩子比較“脆弱”，所以特別關心保護。另外，還有人研究了精神分裂癥患者及其父母的交流（communicating）問題，認為這種父母有很多是不和諧的婚姻，他們之間以及他們與子女的交流常存在問題，彼此不能很好協調，即“家庭交流異常”，這種子女以后容易發生精神分裂癥。這種關系的研究雖然承認有這種現象，但不認為是原因，而可能是孩子本身的問題引起的結果。1.7.3.3 （3）性格問題20世紀初就認為很多精神分裂癥是從病前不良性格的基礎上發展起來的，大部分是所謂的分裂樣性格。約40%患者的病前性格具有孤僻、冷淡、敏感、多疑、富于幻想等特征，即內向性性格。病前異常性格常在青春期才充分表現出來，在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因，還有爭論，一般認為不是直接病因。Bleuler曾認為，精神分裂癥患者因為從小有怪異性格，容易跟別人（包括家庭成員）產生格格不入，造成人際關系緊張，進一步發展沖突，又成為可引起發病的心理社會因素。但也有觀點認為，精神分裂癥與社會和人群的隔離不是病因，而是患病的結果。由于疾病，患者表現為意志要求減退，認知功能缺損，衛生習慣不良，加之疾病本身的癥狀，使得患者的就業機會幾乎喪失，難以維系中等以上的社會地位。隨著疾病的發展，其社會地位還將進一步下降。這一觀點得到部分研究結果的支持。
Kretschmer在描述性格與精神分裂癥關系時指出：61%患者為瘦長型和運動家型，12.8%為肥胖型，11.3%發育不良型。1.7.3.4 （4）生活事件一般認為生活事件可發誘發精神分裂癥。諸如失學、失戀、學習緊張、家庭糾紛、夫妻不和、意處事故等均對發病有一定影響，但這些事件的性質均無特殊性。因此，心理因素也僅屬誘發因素。生活事件（一般都指引起不愉快的事件）能否引起精神分裂癥，在分析這一問題時必須明確以下幾點：①某些生活事件確實可以影響癥狀的具體表現，但不能因此就確定它是病因。②必須區分某一生活事件是疾病的病因還是后果，大量生活事件的這種因果關系是很復雜的，只有少數生活事件（如地震、戰爭）可以說不是個人活動的后果。③某一生活事件對這個人有致病作用，對另一個人不一定有致病作用；在此時有致病作用，在另外的時候不一定有致病作用，不能一概而論。因此，在分析生活事件的意義時，必須考慮到個人的過去經歷、性格特點、當時處境、軀體情況和社會文化背景等。總的來說，目前傾向于認為生活事件作為單一的因素，不是精神分裂癥的病因。
最近早年環境中的應激與成年精神病理的對照研究表明（Agid O，ShapivaB，1999）：幼年喪親（指17歲以前父母死亡或永久性分離）在首次住院精神分裂癥和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較，明顯增加（OR=3.8，P=0.01），特別是9歲以前喪親的影響更為明顯（OR=4.3，P=0.01）。
雙親分離的長期神經生物學的動物研究表明，早年生活經歷影響成年動物的應激反應。在動物整個生命過程中，有下丘腦－垂體－腎上腺（HPA）軸對應激反應加強，下丘腦促腎上腺皮質釋放因子（CRF）在腦脊液中持續升高，垂體CRF受體密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者認為，這可同樣應用在人類，早年喪親可通過對應激反應的變化影響人類精神病理的可傷性（1999）。1.7.4 神經發育研究多年來對精神分裂癥有著這樣的假設，即該病是由于成年早期發生了腦部的病理學改變。這一假說得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨床衰退病程的支持。從這一概念設想，大多數的患者在其成年早期發生疾病之前，腦部是相對正常的，而由疾病引起任何腦部的病理改變，會因疾病的進展而變得更明顯。這一概念模式與多數已知的發生于成人腦功能障礙相符合，包括代謝性或感染性腦病（遺傳性或散發性的）及退行性疾病。
從上述假說到病理性神經發育研究，精神分裂癥的概念走過了重大的歷史變遷。原因在于，出現了皮質發育不良可重復的證據，建立了能解釋上述發育不良和疾病臨床特點之間關系的神經生物學模式。
按照神經發育理論，妊娠第2個3月期神經細胞發生遷移，由此確定皮質神經元的層狀排列、定位以及它們之間的內部關系。上述結構會維持一生。即使發生細胞缺失或繼發性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經細胞未能成功遷移，則導致皮質發育障礙。精神分裂癥大腦異常的研究數據表明。精神分裂癥患者存在輕微的多局灶或彌漫性的解剖變異，這種變異發生在發病以前，且較為恒定。另外，皮質細胞結構方面的研究顯示，精神分裂癥患者存在前額葉、邊緣葉皮質以及兩者之間的聯絡結構的遺傳性缺陷，到成年早期表現為無法在環境性應激時恰當地調節皮質下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂癥患者的神經發育有缺損，對于這一發生于妊娠第2個3月期的發育缺損有以下的病原學解釋。1.7.4.1 （1）產科異常產科并發癥（OC）作為分裂癥的病因。是以往30年來眾多研究的焦點。目前大多數的研究表明，精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時OC的發生較多。Goodman（1988）認為，OC使發生精神分裂癥的危險度增加至少1%。另外，盡管OC在某些環境中較多見，但這些環境中精神分裂癥的發生并未增加，因此OC對精神分裂癥的預測較差。他認為是精神分裂癥導致了OC，即已經存在的胚胎異常增加了OC的易感性，這種觀點正變得越來越肯定，它與神經病理學的研究數據有更多的相容性。1.7.4.2 （2）出生前病毒感染圍生期病毒感染的觀點十分具有挑戰性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項母孕期環境危險因素的調查研究中，發現精神分裂癥母親在懷孕后半期有較多的軀體疾病，其癥狀相當于病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行，Mednick對出生于日至日該地區的青年（26.16歲）診斷為精神分裂癥者的調查，發現胎兒于第4～6個月暴露于A2病毒流行者，其成年后發生精神分裂癥明顯高于對照組。作者推測：病毒感染影響胎兒神經發育，與精神分裂癥病人皮質神經細胞結構上的紊亂有關。但是這種觀點尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調查數據還遺留了很多矛盾，至今無法解決。即使解決了這些矛盾，并獲得了陽性結果，流感病毒感染也至多是少數病例的病因。另外，即使陽性結果從一個側面強調了第2個3月期的發育障礙。增加了精神分裂癥的危險度，關于其機制也很難從病毒的流行學方面來解釋。1.7.4.3 （3）母孕期及圍生期合并癥丹麥學者Schulsinger對母親患嚴重精神分裂癥的子女，自1962年開始進行前瞻性調查。作者收集了166名高危兒童出生時助產士的原始資料。產科并發癥用0至4級評分。1972年進行追蹤，臨床有3種情況：精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無精神病。作者發現精神分裂癥組的并發癥評分顯著高于邊緣精神分裂癥。認為兩組的遺傳負荷相接近，是否患病取決于環境因素的影響。1.7.4.4 （4）其他病因學因素精神分裂癥發病與年齡有一定關系，多發生于青壯年，約1/2患者于20～30歲發病。發病年齡與臨床類型有關，偏執型發病較晚，有資料提示偏執型平均發病年齡為35歲，其它型為23歲。
80年代國內12地區調查資料：女性總患病率（7.07‰）與時點患病率（5.91‰）明顯高于男性（4.33‰與3.68‰）。
在軀體疾病或分娩之后發生精神分裂癥是很常見的現象，可能是心理性生理性應激的非特異性影響。部分患者在腦外傷后或感染性疾病后發病；有報告在精神分裂癥患者的腦脊液中發現病毒性物質；月經期內病情加重等軀體因素都可能是誘發因素，但在精神分裂癥發病機理中的價值有待進一步證實。
如酒精會對胚胎發育產生負面影響，導致一些可見于精神分裂癥的改變，如遷移缺損、皮質容積減少。然而，流行病學數據不支持母親酗酒是精神分裂癥重要危險因素的說法。有研究發現，母親在妊娠的第1個3月期的饑餓與精神分裂癥患兒增加有關。由于這一神經病理學改變的發現與精神分裂癥的關系尚不肯定，所以很難將其與其余的神經發育學數據相整合。
如果精神分裂癥的確與神經發育異常有關，那么怎么解釋精神分裂癥的起病往往在發育異常的20年以后？對這一問題的解釋有兩個假說：①在臨床起病時又發生了另外的病理過程，如Feinberg認為，青春期的突觸重組障礙是精神分裂癥的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內發育異常的繼發性反應，在青春期表現出明顯的神經生物學和臨床意義。②青春期并沒有另外的病理過程，而是以往的發育異常與青春期的正常發育過程之間的相互作用，最終導致了精神分裂癥。關于上述假說，有學者提出了進一步的神經生物學模型。他們認為精神病是前額葉聯絡功能的喪失與青少年晚期大腦發育問題相結合的產物。也就是說，在較為成熟的腦部，其他神經系統或神經元功能不再或不能行使這一功能，此時與精神分裂癥有關皮質的早期發育缺陷才表現出臨床意義，并可能對腦部多巴胺系統的調節產生延遲性的作用。1.7.5 大腦病理和腦結構的變化以及神經發育異常假說由于新技術的應用，CT、MRI以及組織病理學研究的新技術，在臨床病例選擇上重視診斷標準和對照組，發現精神分裂癥腦結構異常并不罕見。
CT和MRI檢查發現部分精神分裂癥病人與年齡相當的正常人對照，有明顯的腦結構變化，病人有側腦室擴大（Johnstone，1976）。這些變化見于第1次精神分裂癥樣發作的病人（Weinberger，1982）。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴大外，有腦皮質、額部和小腦結構較小，胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別（Andreasen，1986）。同時，在疾病過程中反復檢查，并未發現腦室有繼續擴大，提示這種異常并非因病程的進行性發展造成。最近對初次發病的16名精神分裂癥病人、17名情感性精神病患者，以及18名年齡相匹配的正常人作對照進行MRI研究。定量分析的結果發現，初發精神分裂癥患者的左顳后上回的體積，明顯小于初次發作的情感性精神病的對照，有明顯的不對稱性：左側小于右側，說明顳葉異常見于初次發病的精神分裂癥，左側顳后上回灰質的體積較小，對精神分裂癥有特異性（Hirayasu，Shenton，1998）。左側顳回對精神分裂癥有特殊意義，因為該皮質的功能與聽覺和言語過程有關。后者是精神分裂癥常有損害。本研究排除了這些結構異常是由于慢性化或神經阻滯劑的作用（Hirayasu Y，1998）。
腦室擴大是否與環境因素有關，或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調查（Suddath，1990），發現已得病和未發病的同胞，均有相當比例的腦結構異常，表明精神分裂癥病人腦結構變化，至少部分與遺傳因素有關。丹麥作者對高危子女的前瞻性調查，發現長大后得精神分裂癥者，腦室擴大較明顯，母孕期有較明顯的圍生期合并癥，推測腦結構的變化，部分反映了早年中樞神經系統的損害。
Crow等（1990）根據對22個精神分裂癥尸檢腦標本與26個年齡配對的對照組腦標本的病理和形態研究，發現病人腦室擴大愈向后愈明顯，左右不對稱，主要位于左顳角。這一異常不伴有膠質細胞數目的增加。作者認為左顳角的擴大，可能是由于腦發育受阻所引起。正常腦發育程序中，顳葉和枕葉的結構發育相對較晚，左側比右側晚。因此推測本癥患者腦結構異常，來源于遺傳控制的腦發育不對稱。
詳細的組織病理學研究，則發現病人的海馬、額皮質、扣帶回和內嗅腦皮質有細胞結構的紊亂。這些變化不伴有膠質細胞的增生。推測是在腦發育階段神經元移行異位或分化障礙造成，破壞了皮質聯絡的正常模式，提出了神經發育異常的假說（Stefan MD，Murray RM，1997）。對精神分裂癥病人病前適應功能的研究：發現有相當一部分病人在發病前有明顯的適應功能障礙。對168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂癥病人用病前適應功能表（PAS，Premorbid Adiustment Scale）進行評定，由2位家庭成員做知情人，發現35%的精神分裂癥病人有明顯的病前功能失調（Claire，1999）。從兒童開始，青少年早期至青少年后期，PAS評分呈進行性加重。發病年齡愈早，功能失調愈重。作者認為，不同年齡階段的病前功能失調，代表同一病程的連續性，支持本病的神經發育假說。造成神經元移行障礙的原因未明。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用。
現有資料表明，遺傳因素對精神分裂癥的發生十分重要，雖然遺傳模式未明。最近有資料表明，精神分裂癥有神經發育異常，但是否在某種程度上為此病所共有，尚不清楚。大多數學者認為精神分裂癥是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。環境因素包括胎兒期的感染，圍生期、分娩過程中的損害以及社會心理壓力。研究資料提示，精神分裂癥可伴有腦結構的變化：側腦室擴大，特別是顳葉和額葉，可見于疾病發生早期，與病程發展無關。這些變化起源于遺傳控制的腦發育不對稱，或與母孕期、圍生期感染等合并癥有關尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂癥的癥狀，但精神分裂癥病人是否存在DA系統功能過分亢進，尚有待進一步證實。1.8 發病機制半個多世紀以來的家系調查、孿生子和寄養子調查資料，證明遺傳因素在精神分裂癥的發生中起一定作用。國內家系調查資料表明：精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明：遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子為高。綜合近年來11項研究資料：單卵雙生子同病率（56.7%）是雙卵雙生子同病率（12.7%）的4.5倍，是一般人口患病與共病率的35～60倍。說明遺傳因素在本病發生中具有重要作用。寄養子研究也證明遺傳因素是本癥發病的主要因素，而環境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病并不按類型進行遺傳，目前認為多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。
20世紀90年代中期之后，國外針對多基因病提出了工業化研究設計的概念，即大樣本、多基因同步研究，高數據通量，嚴格質量控制。精神分裂癥作為代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀之交有關精神分裂癥分子遺傳學研究有明顯突破。1.8.1 生化代謝障礙很早以前，人們就懷疑精神病是起因于毒性物質，并進行了廣泛的研究，伴隨著精神藥理學的發展，使精神分裂癥的生化發病機理的研究取得了很大進展，比較有意義的有以下幾種假說。1.8.1.1 （1）多巴胺假說近年來研究發現苯丙胺能促使多巴胺釋入突觸間隙，又能使正常人產生一種類精神分裂癥的臨床表現；各種抗精神病藥物能拮抗多巴胺敏感的環腺甘酶，阻滯突觸后多巴胺受體，藥物的這種作用與其臨床效價一致；精神分裂癥的尾狀核、殼核及伏隔核內有多巴胺受體密度增多；提出精神分裂癥的發生與腦內某些部位內多巴受能活動過度有關。但是，這種假說的直接證據尚不足，還存在著缺陷，部分患者的藥物療效不佳，因此不能都用多巴假說來解釋。1.8.1.2 （2）甲基轉移假說擬精神病藥物南美仙人掌毒鹼是兒茶酚胺的3-甲基化產物，二甲基色胺是色胺的氮-甲基衍生物，均能使健康受試者產生類精神分裂癥的癥狀。推測精神分裂癥的發生可能與多巴胺或五羥色胺等神經遞質的過義甲基化，造成體內甲基化毒性產物畜積有關。1.8.1.3 （3）其它近年來發現慢性精神分裂癥患者的血小板內單胺氧化酶（MAO）活性降低，先證者及其未發病的單卵攣生同胞血小板單胺氧化酶活性均降低，認為酶活性改變是個體遺傳易傷性的標志。提出五羥色胺（5-HT）傳遞障礙假說者發現精神分裂癥患者腦液內五羥吲哚醋酸（5-HIAA）含量低，血內5-HT的合成與降解力降低，提示發癥可能與患者腦內5-HT能活性降低有關。有人認為精神分裂癥發生可能與腦內多馬胺系統（活性過強）與5-HT系統（活性過低）之間的不平衡有關。1.8.2 高級神經活動癥理生理學假說巴甫洛夫學派認為精神分裂癥癥狀是產生于大腦皮質慢性催眠狀態的基礎上的，不同部位、范圍、程度的抑制過程可導致不同的精神癥狀，當抑制過程波及皮質下情感反射弧時，則出現情感淡漠和遲鈍。并用大腦皮質的病理隋性興奮灶與負誘導來妄想的堅信不疑和缺乏批判力。1.8.3 免疫學假說認為精神分裂癥是某種異常抗原所產生免疫反應。Heath根據他的研究發現提出精神分裂癥是由抗體引起腦的特殊部位損害所致，但Heath的發現尚未被其他研究所證實。另外一些研究發現患者血清與腦液內不抗體，異常淋巴細胞受免疫球蛋白含量異常，認為精神分裂癥是異常的免疫反應的結果。但目前尚不能肯定這些變化的特異性。1.8.4 心理學發病機理心理動力學理論認為精神分裂癥是“力必多”（Libido）退縮到依附于自我的地步，使外界變得毫無意義，也不會產生移情.M.klein認為精神分裂癥的病源在幼兒期，在此期內往往把自我與母親的化身裂成“完全好的與完全壞的”兩個部分，如不能順利渡過此期，以后有可能罹患精神分裂癥。心理生理學假說認為：除素質一應激作用外精神分裂癥患者在感知和認知方面存在有特異的缺陷。相當一部分患者屬于“過度警覺”（Overarousal），特別是較為退縮的慢性病例中這種表現更多。Kraepelin和Bleuler都認為精神分裂癥狀大都可追溯到注意與感知能力減弱。1.8.5 大腦兩半球功能不平衡學說是在近20年神經心理學發展基礎上產生的一種新的病因學說，其內容有以下幾種說法：
（1）精神分裂癥的思維障礙是左半球功能失調的結果。
（2）由于右半球功能減弱，左半球功能過分活躍所致。
（3）胼胝體功能缺陷致左右半球信息交通受阻，或由于其功能亢進，信息傳遞過多，以致左半球活動過度。
（4）精神分裂癥可分成相當于妄想型表現的左半球過分優勢綜合征和相當于非妄想型表現的左半球功能減退綜合征兩種。1.8.6 精神分裂癥的分子遺傳學研究1.8.6.1 （1）精神分裂癥致病/易感基因的染色體定位1.8.6.1.1 ①1號染色體加拿大多倫多大學的科學家首先在1號染色體上發現了造成精神分裂癥的微小區域。從這一區段中再準確地鑒別出精神分裂癥的致病基因，只有一步之遙。多倫多大學的這項研究歷時12年，對加拿大22個精神分裂癥高發生率家族中的300人進行全基因組掃描研究，其成果發表于《科學》雜志上。這是迄今找到的造成精神分裂癥最明顯的基因證據。在該項調查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂癥家系組成，每個家系平均13.8人，其中5個家系由20～29人組成。平均每個家系中有3.6個精神分裂癥患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人參與試驗。精神分裂癥與1q21-q22區域高度連鎖（LODs=6.50）。在中國，由蔡貴慶等（2002）于廣州地區的32例高發家系中研究證實，1q21-23與中國漢人群中的家族性精神分裂癥連鎖。1.8.6.1.2 ②6號染色體Dielh等于1994年首先報道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂癥關聯，拉開了6號染色體與精神分裂癥研究的帷幕。隨后，來自美國、德國的家系研究均證實染色體6p22-24區域與精神分裂癥的連鎖，目前這一區域的候選基因研究正在進行之中。
6號染色體長臂也被報道與精神分裂癥相關。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結果，但結合陽性癥狀量表做數量性狀連鎖分析時發現6q13區域D6S1940的陽性連鎖結果。國內華西醫科大學鄧紅等采用6號染色體的28個微衛星多態標記，探討這些位點及其鄰近區域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關特征的遺傳易感位點。共入選115例核心家系，其中同胞家系105個，核心家系10個。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂癥、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標準，所有患者進行陽性與陰性癥狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質性疾病或其他神經系統器質性疾病、精神發育遲滯、嚴重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結果發現，位于6號染色體短臂的微衛星多態標記D6S1960與精神分裂癥及其相關譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究結果的是，早期關于精神分裂癥與6號染色體短臂連鎖的陽性報道多集中于近末端的6p22-24，而在中國人群中則集中于近著絲點區域。1.8.6.1.3 ③8號染色體8號染色體與精神分裂癥有關的最初證據也來自于Pulver的研究報道。通過57個家系的基因組掃描研究，將精神分裂癥致病基因定位于染色體8p的D8S136、D8S258標志鄰近區域。而另一項全球范圍的家系研究中，8p21-23區域也與精神分裂癥連鎖。由于該區域存在影響神經連接的基因，提示精神分裂癥伴有胼胝體和相關的邊緣系統發育不全。1.8.6.1.4 ④13號染色體約翰斯·霍普金斯大學的科學家1998年在《自然遺傳學》雜志上發表的研究報道認為，導致精神分裂癥的基因位于人體第13對染色體。這項研究成果是通過對冰島高發家系中的400名精神分裂癥患者及400名未患此病的家庭成員進行全基因組掃描，并加以比較得出的。2000年，Blouin等在相同的54個高發家系中進行進一步基因組掃描時，同時證實了13q32和8p21-22區中存在精神分裂癥的可疑基因位點。他們按一級親屬中所出現的癥狀類型分層后發現，精神分裂樣人格障礙與8p21區域相關，而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關，表明高發精神分裂癥家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂癥功能候選基因5-羥色胺2a（5-HT2a）受體基因即位于染色體13q14-21區域，亦提示13號染色體特定區域在精神分裂癥遺傳學病因中的潛在意義。1.8.6.1.5 ⑤X染色體性別差異是導致精神分裂癥異質性的一個重要因素。與女性相比，男性患者在發病初期癥狀不明顯，陰性癥狀較多，神經認知功能參差不齊，藥物反應不敏感。尤為重要的是，女性的精神分裂癥發病風險高于男性，提示精神分裂癥發生的性別差異可能與性染色體有關。近年來的連鎖和關聯研究也進一步證實了X染色體區域的精神分裂癥易感基因的存在。國內，由魏軍等研究小組對精神分裂癥患者染色體Xp11.3-12.1區域的3個基因富含區（HS212C6、HSU9330S和HS884M20）進行研究，結果證實HSU99305區域與精神分裂癥的連鎖關系。而該區段中存在突觸調節素基因，后者的基因表達水平在精神分裂癥患者的后腦、扣帶回皮質區域存在異常。1.8.6.1.6 ⑥22號染色體22號染色體與精神分裂癥間的聯系來源于兩方面的證據：A.腭-心-面綜合征（velo-cardio-facial syndrome，VCFS）的研究。約10%的VCFS患者出現精神分裂樣癥狀，而導致VCFS的遺傳學病因是22q11染色體區域的微小缺失。B.精神分裂癥的連鎖和關聯研究均提示22q染色體區段中精神分裂癥易感基因的存在，如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經遞質代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報道22q12-13與精神分裂癥的可能連鎖關系，而其后的11個獨立研究資料的薈萃分析結果也提示了22號染色體D22S278標志與精神分裂癥的連鎖，但僅與3%～5%的精神分裂癥相關。李濤等在中國漢族人群的精神分裂癥同胞對核心家系中，選擇了22號染色體的6個微衛星標記（IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6）進行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究，發現IL2Rβ標記與精神分裂癥連鎖不平衡，證實了22號染色體與中國人群中精神分裂癥的相關性，亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質性。1.8.6.2 （2）精神分裂癥的候選基因研究1.8.6.2.1 ①COMT基因COMT是一種兒茶酚胺神經遞質的降解酶，參與多種中樞神經遞質如多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺，廣泛存在于前腦、基底神經節及邊緣系統。其基因含6個外顯子，已被定位于22號染色體的22q11.2區域，具有多種類型多態性，其中Val-158-Met多態性，即COMT基因的第158密碼子可出現G與A堿基置換，從而導致氨基酸Vol與Met的置換，可導致COMT活性（包括熱不穩定性）降低3～4倍，進而影響多巴胺的降解。因此，COMT活性可分為低、中和高，分別由3種基因型所制約，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于點突變形成NIaⅢ內切酶的RFLP，李濤等（1996）曾在中國漢族178個單發精神分裂癥家系中發現高活性COMT等位基因Val-158可優先從父母傳遞給精神分裂癥患者同胞，但在該研究組隨后的擴大樣本研究中，這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛生研究所胡憲章（2000）的報道中，高活性的Val-158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞，對精神分裂癥產生保護作用。來自Danicls（1996）的研究結果也不支持COMT基因在精神分裂癥中的作用。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后，證實COMT與暴力行為相關聯（P=0.03）。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為，而COMTHH基因型患者的80%為無攻擊性，提示COMT基因的低活性表型可導致精神分裂癥患者的行為障礙。我國，由李濤等（2000）應用COMT位點上6個SNP標志，采用TDT分析方法，在198個中國精神分裂癥的核心家系中，論證了染色體22q11區精神分裂癥易感基因的存在。1基因所進行關聯分析，獲缺乏關聯結果。其后林嗣萃等（2000）進一步將精神分裂癥分為陽性和陰性癥狀兩個亞型作關聯分析，支持李濤研究結果，均無遺傳關聯存在。迄今為止，國內外多項研究都未能證實DAT1基因與精神分裂癥的關聯。1.8.6.2.2 ③多巴胺受體基因多巴胺受體可分為D1和D2兩個家族。D1家族包括D1和D5兩個亞型，可激活腺苷酸環化酶；D2家族包括D2、D3和D4 3個亞型，它們對腺苷酸環化酶有抑制作用。目前精神分裂癥與多巴胺受體間研究，主要集中于D2受體家族。
A.D2受體基因：D2受體基因定位于11q22-23，已發現多種的多態性存在，其中在3’端編碼區下游10kb處有一個Taq Ⅰ多態位點，形成A1和A2兩個等位基因。1991年Moises等采用多位點連鎖分析法，對兩個高發精神分裂癥家系作研究，結果不支持D2受體與精神分裂癥間聯系。但是，此后發現D2受體Taq Ⅰ多態位點與精神分裂癥患者中遲發性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）有關。Chon（1997）發現女性患者中TD與A1/A2呈負關聯，與A2/A2呈正關聯，說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。
在D2受體基因啟動子區-141位點上有一個胞嘧啶（C）的缺失/插入突變，即-141 CIns/Del。1997年日本群體中發現精神分裂癥患者-141 C缺失的等位基因明顯低，則認為-141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險因子。此后Gerome等（1999）在英國群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂癥相關聯（P＝0.02），但是日本群體關聯是-141 CIns，而英國群體是-141 Del。
B.D3受體基因：人類D3受體基因位于第3號染色體q13.3區域，其蛋白產物主要分布于端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統。D3受體可能參與調節多巴胺能系統對思維和情緒的控制。D3受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響，而抗精神病藥的療效是通過D3受體恢復腹側紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實現的。D3受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性內切酶位點及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多態性，此多態性可能與精神分裂癥的易感性有關。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型（homozygosity）頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并對氯氮平反應較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高于未發生TD的患者，提示該基因型個體存在TD發生的易感性。一項薈萃研究（1999）總結了既往24項獨立研究的結果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例，強烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關聯。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多態于精神分裂癥發生易感性及對氯氮平反應中的意義。
C.D4受體基因：DRD4基因定位于11p15.5，已發現10余種多態性，研究較多是第3外顯子48bp重復序列多態性，重復次數可以為2～10次，組成一個復等位共顯性位點。Sommer（1993）檢測115例精神分裂癥患者D4受體48bp重復序列的多態性分布，與正常人相比，未能證實與某一個等位基因相關聯。Shaikh（1994）在假設精神分裂癥為隱性遺傳模式下，似乎等位基因7可能與精神分裂癥相關聯。近期，Serretti（1999）研究229例精神分裂癥患者，無論與D4受體基因的第1外顯子，還是第3外顯子多態性均無關聯。同時專項分析86例妄想型精神分裂癥也無關聯。然而在人類個性研究上，Ebstein（1996）和Benjamin（1996）同時分別發現人類的找新奇感（novelty seeking）的個性與多巴胺D4受體基因多態性顯著關聯。當48bp重復次數越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka（1999）在69名日本女性中，再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因（≥5重復序列）與找新奇感相關聯。
D.D1和D5受體基因：這兩個受體基因分別定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發現DRD5基因上有一個微衛星多態性，接著Williams（1997）作關聯分析，發現該微衛星DNA中A4等位基因與精神分裂癥相關聯。DRD1基因的5’非編碼區有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多態性，但與精神分裂癥無關聯。1994年Cichon等報道DRD1的5’和3’非編碼區另有4個多態性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均與精神分裂癥無關聯。Kojima等（1999）分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多態性，有2個等位基因A（A1等位基因）和G（A2等位基因），比較148例精神分裂癥患者和148例對照者，均無差異。然后作者將精神分裂癥分為5個亞型（妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型），發現混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯（P＜0.05）。1.8.6.2.3 ④5羥色胺能基因精神分裂癥病因的另一種神經生化假設是5-HT系統異常。5-HT受體可分為5-HT1～5-HT7等7種。又根據各亞型對激動劑和拮抗劑選擇性不同，再細分為14種，即5-HT1分為5-HT1a～5-HT1F，5-HT2分為5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。
A.5-HT2a受體基因：5-HT2a受體主要分布于額葉皮質，該基因定位于13q14-21區域。已發現多種多態性，其中第102位堿基T和C置換，即T102C為目前關聯分析中應用最多。早期工作（Arranz等，1995）表明5-HT2a的T102C多態與精神分裂癥有關聯，而近期否定結果為多。Hawi（1997）分析愛爾蘭247例精神分裂癥與T102C多態無關，在家系研究中Lods值均不支持連鎖存在。Vetga（1997）在67個精神分裂癥核心家系中采用單體型關聯（HRR）分析，也不支持關聯。賀林等（1999）比較和合并中國（上海和成都）與蘇格蘭的精神分裂癥患者的T102C多態分析，共有567例患者和650名正常人，也未發現5-HT2a關聯于精神分裂癥。意大利Serretti（2000）再次分析精神分裂癥中4種癥狀（躁狂、抑郁、妄想和混亂）與5-HT2a的關系，也為陰性結果。國內也有數篇報道，徐了、陳毅昌（1998）和丁勤等（1999）發現5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于對照組，除其OR=2.35（P＜0.05）和1.45（P＜0.05）外，其他均無差異（李勝等，1998）。
B.5-HT2c受體基因：該受體基因定位于Xq24，主要與精神分裂癥治療有效藥物氯氮平有很強親和力。在其第2外顯子的第68位堿基上發生G和C的置換，形成Cys23 Ser多態性。Sodhi等（1995）未發現Cys23 Set多態與精神分裂癥相關聯，但觀察到90%對氯氮平有良好反應的患者具有1個或2個Ser23（A2）的等位基因。若無Ser23等位基因的個體僅59%有良好療效反應。
C.5-HT6受體基因：在人腦尾狀核中表達最多，并定位于1P35-36區域。在其第1外顯子267堿基外有一個堿基置換（C/T），形成C267T多態性。Shinkai等（1999）沒有發現5-HT6受體基因的C267T多態與精神分裂癥相關聯。1.8.6.2.4 ⑤其他有關基因A.神經營養素3（NT-3）基因：神經發育障礙也是精神分裂癥的神經病理假設之一，20余種神經營養因子對神經生長起重要作用，NT-3是其中一種。該基因定位于12p13，在海馬和新皮質呈高度表達。已發現多種多態性，在NT-3基因編碼區第63位有一個Gly63Glu多態。Hattroi等（1995）首先發現日本群體精神分裂癥與Glu/Glu基因型相關聯，此后Thomo等（1996）和Jonsson等（1997）在歐洲群體未能重復這一結果。最近武春燕等（2000）在上海地區驗證了Glu/Glu基因型與精神分裂癥有關聯（OR=8.89，P＜0.05）。
NT-3基因的啟動區有一個微衛星多態。Nanko等（1994）發現日本群體精神分裂癥患者與該微衛星多態的147bp等位基因相關聯（P＝0.003），此后有多項研究未能證實（Gill，1996；Arinami等，1996）。近期鄧紅等（2000）在115個中國病例家系中觀察到該多態的147bp等位基因與精神分裂癥存在連鎖不平衡，尤其在癥狀較重患者中更為顯著，說明NT-3基因可能與精神分裂癥某些亞型相關聯。
B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2區域，其中ε4等位基因與AD顯著關聯。由于它與病理老化中認知缺損有關，故Harrington（1995）研究21例19～95歲的歐洲白種人的精神分裂癥患者Apo E基因分布，發現同樣與ε4呈關聯；此后有不少報告持相反結果。至今這方面研究已發表17篇，1篇與ε4呈正關聯（Harrington），1篇與ε4反而降低，呈負關聯（Egate，1997），另有早發精神分裂癥（＜20歲）與ε4關聯（Arnold，1997），其余14篇均為否定結果。中國的病例研究也未發現關聯性存在（章連生等，1998）。
C.精神分裂癥膜磷脂質代謝異常：主要表現為花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的選擇性水解酶PLA2活性增加則可能是導致膜不飽和脂肪酸降解增加的重要原因。魏軍等曾于白種人群中采用傳遞不平衡試驗證實位于lq24-25區域的鈣離子依賴型cPLA2（G4A）基因BanⅠ多態與精神分裂癥相關，而非鈣離子依賴的cPLA2基因與精神分裂癥無關。Hudson等認為，精神分裂癥患者中鈣離子依賴型cPLA2基因啟動子區polyA序列的增加可能是導致cPLA2基因表達和蛋白水平增加的直接原因，并最終導致精神分裂癥患者膜磷脂質降解的增加。
張志君等在印度人中采用病例對照研究法證實cPLA2基因在精神分裂癥發病風險中的意義，并將在中國漢族人群中采用TDT法進行重復論證，以進一步闡明該基因在精神分裂癥患者的膜磷脂代謝異常發病機制中的作用。
D.超氧化物歧化化物歧化酶基因：精神分裂癥患者的額、顳葉存在超氧化物歧化化物歧化酶（SOD）活性和功能的異常，提示SOD參與了精神分裂癥的病理過程。錳超氧化物歧化化物歧化酶（MnSOD）是存在于線粒體內重要的SOD同工酶，其編碼基因位于染色體6q25區。張志君（2000）等于印度人群中研究證實，該基因可能是精神分裂癥的一種遺傳風險因子，并可能與其他精神分裂癥致病基因或易感基因呈連鎖不平衡。
E.縮膽囊素受體基因：縮膽囊素受體A（CCK-A）主要分布于胃腸道系統，也選擇性分布于中樞神經系統。在中樞神經系統，伏膈核的CCK-A受體調節多巴胺釋放的增加，而多巴胺的功能亢進往往與精神分裂癥的陽性癥狀相關。周向陽等發現，CCK-A受體基因的PstI多態與精神分裂癥幻覺、妄想綜合征相關，提示該基因可能在精神分裂癥的幻覺妄想綜合征發展過程中起作用。1.8.6.3 （3）分子遺傳學研究新進展臨床遺傳研究僅僅證實精神分裂癥與遺傳有關，而分子遺傳學從分子水平對其遺傳方式進行了研究。遺傳因素傳遞精神分裂癥的易感性，現已被接受，但至今沒有關于其遺傳方式的定論。單基因模式認為顯性基因的不完全外顯是該病的遺傳方式；多基因模式提出幾個基因聯合形成的累積效應影響了精神分裂癥的發生；Mechl（1973）提出的混合模式是指顯性基因可與其他基因相互作用，或有協同作用，前者的表達可因這些作用而被修改。上述模式有著相同的前提，即精神分裂癥為一種單一疾病，但事實上它是一組疾病，存在著異質性，在遺傳方式上也應是多源性的。
連鎖分析是目前在分子水平研究精神分裂癥的焦點。就細胞中每一對染色體而言，其中一條來自母親，一條來自父親。細胞分裂時這兩條染色體的一部分有可能相互交換，稱為重組。如果決定兩種性能的兩個基因在染色體上的位置靠得很近，那么被重組的可能性就比較小，因而留在同一染色體上，遺傳到下一代。連鎖分析就是通過家系調查來估計兩個性能－兩個基因的重組率，從而進行基因定位的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值＞1，表明存在連鎖；若Lods值＞3，肯定連鎖；若＜-2，則否定連鎖。兩個基因連鎖，表明它們在一條染色體上，而且靠得很近，這樣就可以從一個基因作出另一個基因在哪一條染色體哪一個位點的定位。曾經認為精神分裂癥的易感基因位于5號染色體11.2-13.3區，或者在11號染色體D2受體基因，但連鎖分析研究結果并不一致。
大量研究的焦點主要位于染色體1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等區域，但無一得到精確定位和重復論證。因此，精神分裂癥存在明顯的異質性。目前普遍認為，最有可能的精神分裂癥易感基因位點分別位于6、8、13和22號染色體。
連鎖分析由于受到遺傳模式和其他因素的影響，對復雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難，而關聯分析可彌補其缺陷，成為行之有效的方法。原則上，對于多基因遺傳疾病，主基因效應可由連鎖分析測知，而輔基因效應則更多地采用關聯分析。把精神分裂癥的多巴胺受體假說和邊緣系統假說結合起來考慮，有理由猜測D3受體基因可能是該病的發病基因。對冰島大量精神分裂癥家系的連鎖分析表明，D3受體基因與精神分裂癥并不存在連鎖，而在英國和法國采用疾病關聯分析法卻發現，精神分裂癥與D3受體純合子間存在關聯，尤其在男性，其家族史的患者中純合子的比例上升。但以后的研究未能重復這一點。
分子遺傳學方面的所有努力，都是試圖確定精神分裂癥的遺傳模式和致病基因，然而由于精神分裂癥缺乏特異性的生物學特征和易感標志，而且有明顯的臨床易感性，使得這一方面的研究困難重重。6號染色體短臂是被研究所證實次數最多的部位，但未被實驗重復驗證的部位同樣可能與精神分裂癥有關。因為這可能是某一家族性的致病基因，或者說明精神分裂癥具有遺傳異質性。
試圖找尋精神分裂癥與某些特異基因間關聯的研究，近幾年內取得了很大進展，主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉移酶（COMT）基因、多巴胺轉運體（DAT1）基因、多巴胺受體基因（D2、D3、D4、D1和D5受體基因）、5-羥色胺能基因（5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受體基因），其他有關基因，如神經營養素-3（NT-3）基因、載脂蛋白E（Apo E）基因、超氧化物歧化化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。
1991年起，隨著基因芯片技術的出現和發展，對精神分裂癥的分子遺傳學研究又邁進了一大步。Mirnics（2000）等最先應用芯片技術，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況，發現所有患者的轉錄編碼調節的突觸前功能蛋白的基因（PSYN）表達均有所減少，而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨后，Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量，結果顯示有4.8%基因的表達發生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽-4（G-protein signaling 4，RGS4）表達的下調，結果為傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak（2001）的一項對慢性精神分裂癥全基因組表達的研究，在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年分裂癥患者尸腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量，發現89條基因的表達有明顯改變，以背外側的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最為顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關，其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由于具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度，并可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突信號的傳導及軸突的壽命。因此，精神分裂癥患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連接的改變可導致精神分裂癥患者中細胞結構的細微改變，如神經通聯性的中斷，少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。1.8.7 精神分裂癥與腦內基因表達水平的異常精神分裂癥的發生也可能與腦內表達基因有關，在腦內表達的3萬個基因中55%～90%是腦組織所特有，檢測這些基因上的突變和表達將有助于最終發現精神分裂癥致病基因。對相關神經遞質受體基因的表達研究也相繼展開。有鑒于精神分裂癥病因學的多巴胺假說和5-HT假說，大多選用這些受體基因的表達作為研究的楔入點。Hermandez和Sokolov（2000）的研究小組報道了他們在對21例慢性老年精神分裂癥患者死后的尸腦前額葉皮質組織的5-HT2a受體基因的mRNA相對定量研究，發現死前停藥半年以上的患者，其表達量明顯低于健康對照組，提示了腦組織中5-HT2a受體基因表達與精神分裂癥的相關性。但因研究大多局限于實驗動物和尸腦的原位分子雜交，仍未知5-HT2a受體基因表達在精神分裂癥病因中的作用是因是果，而研究對象直接的腦組織活體取材則完全不可能，故研究存在著阻礙。所幸，Ilani（2001）的研究發現，在外周血單核細胞中D3受體mRNA水平明顯增高，提出是否可以此作為精神分裂癥外周循環的生物學標志，采用存活患者的外周血單核細胞為研究對象，能更直接研究精神分裂癥基因的動態表達水平和藥物治療下對表達的變化，但腦內基因表達與外周循環之間的距離，是否存在著正相關，目前還不得而知。但這一新穎的構想得到了Kwak（2001）研究的支持，發現在從未用藥的精神分裂癥患者的外周血單核細胞中D3、D5受體基因的mRNA表達明顯上調，用藥2周后D3、D5受體基因的表達水平升至最高，然后有所下降，但仍高于作為基線水平的第8周用藥時的表達水平；且D3、D5受體基因高表達的患者有著更為嚴重的癥狀。
Mirnics（2000）等最先應用芯片技術，研究了6例精神分裂癥患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況，發現所有患者的轉錄編碼調節突觸前功能蛋白的基因（PSYN）表達均有所減少，而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨后，Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量，結果顯示有4.8%基因表達發生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽4（G-protein signaling 4，RGS4）表達的下調，結果為傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak（2001）的一項對慢性精神分裂癥全基因組表達的研究，在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年精神分裂癥患者的尸腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量，發現有89條基因的表達有明顯改變，以背外側的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最為顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關，其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由于具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度，并可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突信號的傳導及軸突的壽命。因此，精神分裂癥患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連接的改變可導致精神分裂癥患者中細胞結構的細微改變，如神經連通性的中斷、少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。1.8.8 精神分裂癥與動態突變動態突變是指不穩定DNA分子上不穩定的三核苷酸序列在世代傳遞中重復擴增。這種動態突變所導致的疾病有一個共同的特征：遺傳早現現象，即隨世代的延續，疾病發病年齡提前，病情嚴重程度加劇，并伴有三核苷酸重復序列的拷貝數增加。迄今為止，已發現10余種人類遺傳病發生是由于這種動態突變而引起，包括脆性X綜合征（Fragile X syndrome）、脊髓小腦型共濟失調（spinocerebellarataxia，SCA）、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）、肌強直性肌萎縮病（DM）、亨廷頓舞蹈癥（HD）等神經系統疾病。在基因組內，動態突變可產生在不同的位置，這種位置的不同決定了不同動態突變的表現形式。突變可以發生在功能基因的啟動子區域、5’未翻譯區、蛋白質開放閱讀框架內、3’未翻譯區。不同位置的突變可以產生不同的影響，即相關基因功能的丟失或獲得。
關于精神類疾病的家族性遺傳早現現象，早在20世紀初就有研究。但由于其遺傳模式不能為當時所知的遺傳機制所解釋，這方面的研究直到動態突變概念的誕生才得以發展。1991年，Gottesman等首先報道歐洲人群中精神分裂癥的早現現象，隨后在加拿大人群中也有類似報道，而且家族性精神分裂癥的病理可能與三核苷酸串聯重復拷貝數的增加有關。
目前用于研究動態突變和精神分裂癥的方法主要有兩種。第1種是候選基因法，即選擇可能的功能候選基因，采用PCR法擴增得到需要的片段，比較患者和正常對照或早發與晚發患者之間三核苷酸重復數的差別，從而分析該基因的動態突變是否參與了精神分裂癥的病理過程。1997年，Lhara等采用此法選取5種候選重復片段：CTG（CAG）-A4、B1、B43、B45d和CCG（CGG）-A3，觀察了包括日本和中國17個精神分裂癥家系中病例和正常家屬的拷貝數情況，但未發現病例與對照間的任何差異。另一新型片段不穩定CAG/CTG重復（Dirl）的多態性也與精神分裂癥無關。另一種是RED（repeat expansion detection）法，以一段（CTG）n寡聚核苷酸為引物，基因組DNA為模板，在ampligase連接酶的作用下進行連接反應。在進行足夠多的變性退火循環以后，連接反應的產物將反映基因組中的CAG重復拷貝數情況。然后以（CAG）10為探針，通過Southern雜交檢測結果。其實質是檢測基因組中總體CAG重復數的情況。而對于精神分裂癥這種多基因疾病，考察患者基因組中總體三核苷酸的重復數量，將會比候選基因法更為直接有效。1995年，Morris等成功地運用該方法證實CAG重復與精神分裂癥遺傳早現的關聯性；同年，英國的Donovan等也運用此法獲得到類似結果；但李濤等于中國地區82例精神分裂癥患者、43例雙向情感障礙患者以及61例正常對照人群中的研究結果認為，CAG/CTG重復的擴增并非漢族人群中精神疾患的病因。
目前國內的研究尚停留在家族性精神分裂癥早現現象的流行病學調查上，王孝祥等對在江蘇鹽城市第四人民醫院就醫的45例精神分裂癥家族史陽性的先證者進行了家系調查，結果發現從祖父母輩再到先證者輩，平均發病年齡逐漸提前，遺傳早現現象家系符合率87.9%，早現組中高發家系占8.9%，顯著高于流行病學調查中的1.7%，提示精神分裂癥中至少有一亞型遺傳模式與不穩定DNA有關。但是卻沒有看到國內更進一步的研究報道。1.8.9 神經化學理論精神分裂癥的生化假說頗多，以單胺機制、氨基酸類神經遞質、神經肽方面的研究較為突出。1.8.9.1 （1）單胺機制與精神分裂癥與精神分裂癥有關的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素和5-HT。單胺假說提出，上述每一種單胺以及它們共同的降解酶-單胺氧化化酶（MAO）均與精神分裂癥的病因有關。1.8.9.1.1 ①多巴胺經典的精神分裂癥多巴多巴胺假說認為，精神分裂癥與中樞神經系統多巴胺功能亢進有關。這一觀點作為精神分裂癥主要的神經化學假說已持續了30多年，正反兩方面的依據都有，但都沒有突破性進展。
多巴胺受體的研究是另一條途徑。Bowers（1974）和Crow等人（1976）曾提出，精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其代謝增加，而是由于多巴胺受體的敏感性增加，以后Kebabian和Calne（1979）將多巴胺受體分為D1和D2兩種亞型。當時認為D1受體與腺苷酸環化酶結合，D2受體與丁酰苯類的抗精神病藥物有較高親和力，而且精神分裂癥與D2受體有關。隨著分子生物學技術的應用，人們對多巴胺受體亞型的認識有了進一步的深化。目前，已有5種多巴胺受體亞型（D1～D5）被克隆和排序，其中D1和D5屬于D1型，D2、D3、D4屬于D2型。不僅如此，關于腦部mRNA對各亞型表達的研究也取得了進展。1.8.9.1.2 ②多巴胺理論的修正由于以往的多巴胺假說存在不容回避的缺陷，因此，需要一種更全面的理論來為此作出解釋。這里將對多巴胺與其他神經遞質相互作用方面作一回顧，同時也將對多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。
分子生物學技術已證實以往的D1、D2代表的并不是兩種受體，而是兩個受體家族。D1家族中包括D1和D5受體（或稱D1A、D1B），D2家族包括D2、D3和D4受體。D3和D4亞型是目前研究的焦點。
D3亞型較多分布于基底核腹側靠近邊緣系統的部分，這一部位被認為與思維功能的關系密切，因此在精神分裂癥的多巴胺研究中備受關注。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A（對D3的親和力是D2的20倍）被證實在體外和體內都具有多巴胺能特性的行為激活作用，但并未增加多巴胺的釋放，故可能作用于突觸后膜。據此認為D3亞型與D2相反，具有行為抑制作用。試驗證明選擇性的D3激動劑在不改變多巴胺釋放的劑量下，具有行為抑制作用，這是對上述假設的支持。不僅如此，研究者們由此推測精神分裂癥的陽性和陰性癥狀分別與D3介導的多巴胺能不足和過度有關。
氯氮平對D4亞型的親和力較高。尸腦研究數據表明，在精神分裂癥患者中D4受體密度為對照組的數倍。上述發現將激勵研究者們對D4亞型作進一步探討。
多巴胺能藥物能用來阻斷陰性癥狀嗎?選擇性多巴胺自身受體拮抗劑能阻斷多巴胺自身受體（D2和D3）而使多巴胺釋放增加。在阻斷突觸后多巴胺受體方面，因其對行為抑制性D3的作用強于對激動劑D2作用，所以能避免多巴胺釋放增加所致的過度激動和成癮。上述作用的綜合使這類藥物成為溫和的行為激動劑。多巴胺受體部分激動劑主要于D2受體家族，對自身受體的作用明顯大于對突觸后膜受體的作用。這類藥物引起行為抑制，但程度輕于經典的抗精神病藥所致的抑制作用，如僵住。事實上，抗精神病藥物所致的僵住會因這類藥物的使用而減輕。這類藥物具有抗精神病作用而沒有錐體外系不良反應。1.8.9.1.3 ③主要多巴胺能通路的功能性解剖及其與其他系統的聯系Carlsson（1990）提出紋狀體對丘腦具有抑制作用，并認為皮質-紋狀體-丘腦-皮質通路是負反饋回路。中腦紋狀體的多巴胺能通路對紋狀體的投射神經元起抑制作用，因此具有行為激活作用。相反，谷氨酸對后者起興奮作用。谷氨酸與多巴胺在紋狀體中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能沖動，從而使紋狀體作用降低，就會引起警覺性增高和精神運動性興奮，并使丘腦向皮質傳播更多的感覺輸入。當上述改變超過一定限度后，使皮質的整合能力相對不足，就會引起以陽性癥狀為主要表現的精神病。多巴胺功能過度時也會引起運動功能解體，表現為無目的的刻板行為。
上述紋狀體對丘腦的抑制作用是通過一條間接通路介導的，而直接通路僅包含兩組GABA能神經元，其作用與間接通路相反。它能介導興奮性谷氨酸能輸入從皮質通過紋狀體和蒼白球中部（黑質的網狀部分）到達丘腦，并因此刺激丘腦和激活行為，所以這是一條正反饋回路。直接通路介導的多巴胺能向紋狀體的輸入，具有興奮紋狀體神經元的作用，因此直接通路的多巴胺具有行為激活作用。至此，我們知道在直接和間接通路上的多巴胺分別具有興奮和抑制作用，它的重要意義在于多巴胺在紋狀體的正、負反饋平衡方面起著調節作用，即低多巴胺能沖動引起負反饋，而高多巴胺能引起正反饋。但上述直接和間接通路的理論只是一種假說。
當在突觸后水平研究谷氨酸和多巴胺對行為的相互作用時，發現了D1、D2激動劑的作用不同。D1受體的激動作用受到谷氨酸能沖動的抑制，而D2受體的激動作用與谷氨酸能系統的作用相一致，具有行為激活作用。這就是說，谷氨酸既能抑制又可激活行為，其最后的作用要看它與D1或D2受體相互作用的程度而定。1.8.9.1.4 ④去甲腎上腺素1971年，Stein和Wise提出精神分裂癥患者缺少目標導向性的行為，可能與它們皮質去甲腎上腺素系統的功能缺損有關。關于去甲腎上腺素與精神分裂癥關系的研究，主要集中于兩個焦點：多巴胺β羥化酶（DBH）、3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）。
DBH在多巴胺向去甲腎上腺素的轉化中起催化作用，是去甲腎上腺素能神經元的標記酶。精神分裂癥患者尸腦中的DBH活性顯著低于對照組（Stein和Wise，1973），由此認為患者去甲腎上腺素能神經元有缺損。Hartmann（1976）提出腦部DBH活性的下降可能導致多巴胺積聚和去甲腎上腺素濃度下降，這兩種單胺間平衡關系的破壞構成了精神分裂癥的神經生化基礎。但對此尚有不同觀點。
MHPG是中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產物，以游離或結合形式（硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG經尿排出。Joseph等提示，嚴重的精神分裂癥可能與中樞去甲腎上腺素功能不足有關，但他在以后的研究中未能重復這一結果。另外，尸腦中去甲腎上腺素受體可用α和β亞型受體的配體來檢測。近年來的研究發現，精神分裂癥患者邊緣系統的β1和β2受體分別異常。1.8.9.1.5 ⑤5-HT中樞5-HT神經元沿腦干的中縫核分布，發出長軸支配從脊髓到皮質的整個神經系統，向前投射至前腦，向兩側投射到新皮質的廣泛區域。5-HT的影響涉及多個生理系統，特別是與覺醒水平、睡眠－覺醒周期、心境、食欲和性行為有密切關系。
Wooley和Shaw（1954）發現，與5-HT結構相同的藥物能改變動物的行為，并能導致人的思維紊亂。他們因此首先提出，精神分裂癥與5-HT不足有關。以后Manowitz等人（1973）發現，精神分裂癥患者血漿中色氨酸的濃度低于對照組，但口服大量的色氨酸未能產生相應精神癥狀的改善，而且如果與單胺氧化化酶抑制劑（MAOI）聯合，還會加重某些患者的癥狀。于是，又有人提出精神分裂癥患者腦部的5-HT功能并非不足而是增強。
目前認為，5-HT至少有15種受體亞型，每一受體亞型又可再分型，如5-HT1又包括5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1、5-HT1e。分子生物學研究已證實了上述分類。由于經典抗精神病藥物對陰性癥狀療效欠佳，容易引起錐體外系不良反應，而非經典抗精神病藥物在很大程度上克服了這些缺陷，而且這些藥物均在拮抗D2受體的同時，拮抗5-HT2受體，故對5-HT與精神分裂癥的關系又引起關注。Ohoha等人對5-HT在精神分裂癥中的作用曾做過這樣的總結，認為精神分裂癥患者前額葉皮質5-HT能機制的改變，說明大腦皮質無法對皮質下進行適當的抑制，從而導致多巴胺能活動亢進。其他有關方面的研究也著重于證實5-HT和多巴胺的互動關系。目前比較肯定的觀點是，陰性癥狀由邊緣系統多巴胺能神經元的激發點燃受到抑制所致，而對5-HT2的拮抗能恢復多巴胺能神經元的這一功能，從而改善陰性癥狀。對黑質紋狀體系統多巴胺的拮抗可致錐體外系不良反應，而對5-HT2的拮抗解除了其對多巴胺的抑制，使多巴胺的釋放輕度增加，抵消部分多巴胺的拮抗作用，減少了錐體外系不良反應。但仍有一些問題尚無答案，如除5-HT2外，還有哪些亞型與精神分裂癥有關?5-HT與精神分裂癥的關系是直接影響神經遞質系統，還是通過多巴胺系統間接作用的?1.8.9.2 （2）氨基酸類神經遞質與精神分裂癥這一類的遞質主要包括抑制性的GABA和激動性的谷氨酸。1.8.9.2.1 ①GABARobert（1972）首次提出精神分裂癥患者GABA系統缺損，以后的學者又相繼建立GABA與多巴胺在紋狀體和邊緣系統相互作用的理論，認為精神分裂癥GABGABA功能缺損導致多巴胺活動過度，而測定谷氨酸脫羧酶（GAD，一種使谷氨酸脫羧形成GABA的酶，也就是GABA能神經元的標記酶）活性的試驗證實了這一理論。人們對精神分裂癥患者及其死后的尸腦研究均得到了大致相同的結論。但究竟是哪一部位的GABA功能低下，尚無定論。Reynolds等人（1990）通過測定GABA的吸收位點來評估突觸前膜GABA能神經元的總量，發現精神分裂癥患者雙側海馬的吸收位點減少，左側半球減少更加明顯。他們認為，海馬GABA神經元的缺少會導致邊緣系統多巴胺活動的脫抑制。GABA受體的配體結合研究，至今已發現精神分裂癥患者的前額葉皮質、尾狀核及扣帶回配體結合增加。藥理學方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂癥病因的依據，GABA激動劑無治療作用。1.8.9.2.2 ②谷氨酸谷氨酸是最重要的中樞神經系統激動性遞質，作為大腦皮質內錐體細胞（皮質的主要激動性神經元）的主要遞質，構成皮質間的聯絡纖維。另一類谷氨酸纖維形成向基底核和邊緣系統的皮質投射纖維，或環行于海馬內。皮質聯絡纖維匯集于皮質的某些部位，后者對來自初級感覺區的皮質和其他的皮質聯絡區的信息進行整合。許多精神分裂癥的癥狀均源于皮質整合功能的損害。
以往對精神分裂癥患者腦脊液中谷氨酸水平進行過研究，但始終沒有一致和肯定的結論。在谷氨酸受體水平對皮質通路上的谷氨酸能連接作用所作的研究主要集中在顳葉，包括邊緣系統，以及額葉皮質。現在普遍接受的觀點是精神分裂癥的谷氨酸功能在顳葉缺損，而在額葉升高，以左側缺損明顯。提示精神分裂癥與顳葉谷氨酸能神經元分布異常有關，且有異常的腦功能側化現象，而在額葉眶部的谷氨酸能神經元分布過度。
N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）是谷氨酸受體系統的一個亞型，近來NMDA功能低下與精神分裂癥的關系為探索精神分裂癥的神經生化機制的研究熱點。苯環己哌啶（Phencyclidine）是一種擬精神病制劑，為NMDA非競爭性拮抗劑，使用后可導致正常人出現精神分裂癥癥狀或使原有精神分裂癥癥狀加重或復發，故目前主要是利用PCP來探討NMDA與精神分裂癥的關系。1993年Steinpreis總結PCP對健康人所致的精神分裂癥情況，認為是由于PCP阻斷了NMDA受體，引起NMDA功能低下的緣故。1998年}