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转化生长因子β与心血管重构关系研究
发布者：admin
　　文章编号：00)02-0115-03　分类号：Q51；
　　文献标识码：A
Advance in Research of the Relation Between TGF-& and Cardiovascular Remodeling
TANG Bing,LIU Shi-yu
　　(Department of Cardiology of Chengdu Army General Hospital,Sichuan,Chengdu,610083)▲
　　转化生长因子&(TGF-&)是多功能的调节因子，它参与发育过程、免疫反应、组织对损伤应激的反应及修复过程［1］。随现代分子生物学技术及细胞培养等实验方法的日趋成熟，对TGF-&在心血管疾病中的作用有了新的认识。心血管重构是、、的重要病理生理改变，与心血管局部的肾素-血管紧张素系统有关，血管紧张素Ⅱ通过调节TGF-&在心血管中的表达而促进重构的发生、发展［2］。通过对TGF-&的研究将促进重构的发生、发展机制探讨，从而指导临床治疗。
　　1　TGF-&及其受体分型
　　TGF-&是由两个氨基酸多肽链单体组成的分子量为25kD(&25ku)的二聚体，有五种异物体(TGF-&1～TGF-&5)，在哺乳动物中存在最多的是TGF-&1、TGF-&2、TGF-&3三种形式，体内许多正常或恶性组织及体外培养的细胞株中都可检测到［3］。TGF-&的受体有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ种类型，Ⅲ型是280kD(&280ku)的高亲和力受体，在胞浆中存在的时间很短，不能介导TGF-&的生物活性；Ⅱ型是80KD(&80ku)的高亲和力受体，属丝氨酸/苏氨酸激酶；Ⅰ型是一种跨膜蛋白的激酶，有75kD(&75ku)和65kD(&65ku)(ALK-5，ALK-2)两种亚型，与Ⅱ型受体相结合产生系列的激酶反应而完成TGF-&的生物活性［4］。
　　2　TGF-&的生物活性
　　TGF-&是控制细胞生长、分化的调控因子，参与胞外基质构成及降解，具有抑制和促进双重作用。
　　2.1　对血管平滑肌细胞生长及迁移影响：TGF-&对血管平滑肌细胞的促生长作用取决于细胞密度和TGF-&浓度，且与TGF-&受体表达类型有关。Goodman和Majack［5］证实高密度细胞表达高亲和力受体Ⅱ、Ⅲ型，低密度细胞表达低亲和力受体Ⅰ型，低浓度TGF-&通过高亲和力受体刺激脱氧核糖核酸(DNA)合成，高浓度TGF-&则通过低亲和力受体抑制DNA合成。TGF-&对血管平滑肌细胞的增生效应还可通过升高平滑肌细胞的凝血酶受体表达而实现［6］。TGF-&还参与平滑肌细胞的迁移，在内皮细胞和平滑肌细胞的双层培养中发现，内皮细胞的促平滑肌细胞迁移作用，是通过释放血浆酶原激活抑制因子-1抑制平滑肌细胞TGF-&1活性而实现［7］。
　　2.2　对心脏发育及胞外基质代谢的影响：TGF-&在新生大鼠心脏、肥厚心脏和心梗周围的心肌中表达增加，说明其具有潜在的生长和修复作用。在心脏的胚胎发育期，TGF-&能诱导一系列肌原纤维蛋白如肌球蛋白重链、&-肌纤蛋白、肌钙蛋白Ⅰ合成，促进心肌、间隔及瓣环构成，当TGF-&3表达缺陷时，则瓣环构成障碍［8］。Thompson等［9］研究发现心肌缺血时，首先是TGF-&1信使核糖核酸(mRNA)表达增加，继之Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达增加，TGF-&1可能通过旁分泌和自分泌调控胶原、纤维粘连蛋白基因表达。Eghbali等［10］也证实在培养兔心肌成纤维细胞中加入TGF-&1，能使Ⅰ、Ⅲ型胶原、纤维粘连蛋白mRNA及蛋白水平表达增加。还有人研究发现TGF-&能通过刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生而促进胞外基质的降解，说明TGF-&1在胶原网架重构中具有重要作用［11］。
　　3　TGF-&s在心血管重构中的作用
　　心血管重构包括心肌细胞肥大、成纤维细胞和平滑肌细胞增生及迁移、胶原网架改建，TGF-&s在其中具有重要作用。
　　3.1　在心脏重构中的作用：Li等［12］应用免疫荧光和原位杂交技术研究发现，在超压力负荷大鼠左心室肌的冰冻切片中，TGF-&1表达增加且染色从胞浆及肌纤维膜转移到胞核，TGF-&2表达无变化，TGF-&3在T管、胞浆、胞核中的表达显著下降。在左室肥厚发展过程中TGF-&1和TGF-&3的重新表达及TGF-&1、&2、&3在胞内的不同分布，推测TGF-&s对心脏有不同调控作用：TGF-&1促进左室肥厚发展，TGF-&3抑制左室肥厚。而我们应用4%多聚甲醛固定心肌，石蜡切片行亲和免疫细胞化学方法观察发现，TGF-&1在胞浆表达增加，7天达最高峰，在胞核的表达由术前的23%，逐渐减少，术后14天时核表达消失，而应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂Losartan抑制肥厚后，胞浆表达明显下降，胞核表达阳性率增加到43%，推测TGF-&1在胞浆的表达促进心脏肥厚，在核的表达抑制肥厚。心脏受超压力负荷刺激，产生血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，增加了TGF-&1在心肌细胞表达，一方面诱导c-fos、jun、ras等原癌基因表达，致心脏收缩蛋白幼稚型&-肌球蛋白重链，骨骼肌纤蛋白、心房肽表达；另一方面通过与膜受体结合，激活细胞生长信息传递的第二信使如蛋白激酶C，有丝分裂蛋白激酶，诱导RNA和蛋白质合成，而致肥厚［13，14］。TGF-&1在核表达抑制增生，可能通过视网膜母细胞瘤抑癌基因产物(PRb)抑制胞核中的原癌基因c-myc表达，使细胞停滞于细胞周期的G1后期不能进入S期而抑制细胞增殖［15］。
　　3.2　在血管重构中的作用：Ward等［16］研究发现大鼠血管在球囊损伤后TGF-&1、&3，它们的受体(ALK-2，ALK-5，RⅡ)和TGF-&反应物(&V和&3复合物)mRNA水平表达明显升高，应用酪氨酸激酶抑制剂能抑制上述改变，推测在血管损伤后有TGF-&系统激活且依赖于酪氨酸激酶。Bary等［17］通过细胞培养发现在自发性高血压大鼠(SHR)血管平滑肌细胞中TGF-&1表达增高，TGF-&1促进平滑肌细胞的原癌基因表达而致细胞增生、肥大，同时刺激其它生长因子如碱性成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子产生而促进重构发展。
　　3.3　TGF-&s与血管紧张素Ⅱ在重构中的关系：在培养的大鼠心肌成纤维细胞及心肌细胞中加入AngⅡ，能诱导TGF-&1基因表达，从而促进成纤维细胞有丝分裂和Ⅰ、Ⅲ型胶原合成及心肌细胞的原癌基因表达，而血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型拮抗剂能抑制AngⅡ的上述作用，说明AngⅡ通过Ⅰ型受体调控TGF-&1表达而诱导心肌肥厚［18］。Sakata等［19］以叙利亚仓鼠BIO14，64周龄和20周龄为肥厚心肌病模型，研究发现左心室TGF-&1mRNA的表达在4周龄时增加，20周龄时增加更显著，而血管紧张素原mRNA表达无显著变化，血管紧张素转换酶(ACE)活性在20周龄时增加，磷酯酰肌醇、磷酯酶C的活性因AngⅡ刺激而增加，第二信使二酰基甘油和三磷酸肌醇也同时大量释放，推测左心室TGF-&1表达诱导BIO14.6的心肌肥厚，ACE活性增加及磷酯酰肌醇对AngⅡ高度反应导致心肌肥厚的发展。
　　有人研究发现AngⅡ对SHR血管平滑肌细胞的增生效应系由于TGF-&受体的不正常表达所致，WKY正常血压大鼠血管平滑肌细胞主要表达TGF-&I型受体，内源性TGF-&1通过Ⅰ型受体抑制AngⅡ对WKY大鼠血管平滑肌细胞的刺激生长效应；SHR血管平滑肌细胞主要表达TGF-&Ⅱ型受体，内源性TGF-&1不能抑制AngⅡ对SHR血管平滑肌细胞的刺激生长效应［20］。
　　4　结束语
　　转化生长因子参与心血管重构，其调控将是心血管疾病治疗的新战略，包括重组蛋白、特异的蛋白反应抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、不同的基因转录方法，这些战略成功应用于临床，将成为分子治疗的里程碑。
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转化生长因子-β（TGF-β）
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五、转化生长因子-β（TGF-β）
转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。这一家族除TGF-β外，还有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morpho-genetic proteins,BMPs）。TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞巾壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。
1.TGF-β的产生
（1）机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。在体外，非活性状态的TGF-β又称为latency associated peptide（LAP），通过酸外一时可被活化。在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。蛋白本科的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β2在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β3以间充质起源的细胞产生为主。
（2）活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高。
（3）几科所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。
2.TGF-β的分子结构和基因　1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGF-β4和TGF-β5，对后两者的生物学作用所知甚少。
TGF-β是由两个结构相同或相近的、分子量的12.5kDa亚单位借二硫键连接的双体。人TGF-βcDNA序列研究表明，单体的TGF-β112氨基酸残基是由含400氨基酸残基的前体份子（per-pro-TGF-β)从羧基端裂解而来。pre-pro-TGF-βN端含有一个信号肽，在分泌前被裂解掉，成为非活性状态的多肽链前体（pro-TGF-β)，通过改变离子强度、酸化或蛋白酶水解切除掉，成为非活性状态的多肽链前体（pro-TGF-β)，通过改变离子强度、酸化或蛋白酶水解切除N端部分氨基酸残基，所剩余的羧基端部分形成有活性的TGF-β。TGF-β1与TGF-β2有71%氨基酸同源性，TGF-β1与TGF-β3有77%同源性，TGF-β2与TGF-β3有80%同源性。TGF-β与TGF-β超家族其化成员有30～40%同源性。
人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的基因分别定位于染色体19q3、1q41和14q24，均含有7个外显子，核苷酸序列有高度同源性，所编码的前体分子C端者有9个保守的Cys，提示TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3基因可能来自一个共同的祖先基因。人和小鼠TGF-β1的同源性高达99%，表明在不同种属中TGF-β都具有重要的生物学功能。对其人TGF-β1基因调控区进行了研究，发现该基因5`端序列包含5个明显的调控区：一个类增强子（enhancer-like)活性区，二个负调控区和二个启动子区。
　　3.TGF-β受体　许多细胞表面都有TGF-β受体。大鼠成纤维细胞系NRK-49F和BALB/c 3T3细胞表面TGF-β受体亲和力Kd值为5.6～14*10
1M，每个细胞TGF-β结合点约1.6～1.9*104。在淋巴细胞表面，TGF-βRKd值1～5.1*10-12M。T细胞、B细胞每个细胞TGF-βR数约250，活化后受体数量可增加5～6倍，但Kd值无明显变化。造血细胞表面TGF-βR对TGF-β1亲和力要比TGF-β2明显为高，这可能解释了造血细胞对TGF-β1反应要比TGF-β2更为敏感。TGF-β1、β2和β3结合细胞表面相同的受体。
最近发现TGF-βR存在着Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三种形式，分子量分别为53kDa、70～85kDa和250～350kDa，。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均为糖蛋白，它们和TGF-β1的亲和力要比和TGF-β2的亲和力大10～80倍；Ⅲ型受体是一种蛋白聚糖（proteoglycan)，它与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似，是为TGF-β主要的受体，可能在TGF-β发挥生物学功能中起着主要作用。TGF-βRⅢ又名Endoglin，CD105，TGF-β1和TGF-β3为其主要配体。
Ⅱ型TGF-βR胞浆区具有丝氨酸/苏氨酸激酶区。这种结构也见于活化受体Ⅱ（ActRⅡ）和ActRⅡB。Ⅲ型TGF-β受体本身缺乏蛋白激酶活性，对于其如何参与信号的传递还不清楚。当TGF-β诱导增殖时G蛋白可能参与诱导过程，此外，TGF-β促进Ca2+内流和胞内IP3水平的升高，激活PKC。
4.TGF-β的生物学作用　起初对TGF-β的生物学功能研究主要在炎症、组织修复和胚胎发育等方面，近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。TGF-β1、β2和β3功能相似，一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞超刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。
（1）抑制免疫活性细胞的增殖：①抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所诱导小鼠造血前体细胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核细胞对IL-3T和CSF的反应性。②抑制ConA诱导或ConA与IL-2、IL-6联合诱导的胸腺细胞增殖。③抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长。④抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。
（2）对细胞表型的调节：①抑制IL-2诱导的T细胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表达，对CD3表达未见有影响。②抑制IFN-γ诱导黑素瘤细胞MHCⅡ类抗原表达。
　　（3）抑制淋巴细胞的分化：①抑制IL-2和BCDF依赖的B细胞分泌IgM，促进B细胞分泌Ig类型转换为IgA和IgE。②抑制混合淋巴
（MLC）中CTL、NK和LAK功能，这种抑制作用可被TNF-α（小鼠MIC）或IL-2（人MLC）所逆转。③抑制PBMC中NK活性以及NK细胞对TNF-α的的以应性。④抑制ConA和IL-2、IL-6协同诱导小鼠胸腺MHC非限制杀伤性细胞的活性。
（4）抑制细胞因子产生：如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的产生。
（5）其它调节作用：①促进成纤维细胞、成骨细胞和雪旺氏细胞的生长。TGF-β1、TGF-β2促进人成纤维细胞IL-6的产生，其机理可能是通过对IL-6基因转录的调节。②抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物学功能。③促进细胞外基质（ECM）如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解，对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。动物体内实验表明，局部注射TGF-β可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成。④单核细胞和成纤维细胞的趋化剂，但不引起胶颗粒和氧化物的产生。⑤抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附。⑥促进嗜碱性粒细胞释放组织胺。
（6）TGF-β1与原癌基因表达：TGF-β1能诱导c-sis的表达，但抑制c-myc的表达，这种诱导或抑制作用与作用细胞种类及TGF-β的不同功能有关。如TGF-β诱导成纤维细胞中c-sis基因表达，与促进其在软琼脂中生长有关；而对上皮角朊细胞生长的抑制则与抑制c-myc基因表达有关。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多数生物学作用方面非常相似，但在有些作用方面可有很大差异，如TGF-β2对血管内皮细胞和造血祖细胞的生长抑制作用仅为TGF-β1和TGF-β3的1%。
　　TGF-β在治疗伤口愈合，促进软骨和骨修复以及通过免疫抑制治疗
性疾病和移植排斥等方面有潜在的应用前景。
　　[α2-巨球蛋白的细胞因子
效应]α2-巨球蛋白（α2M）是由4个相同多肽亚单位靠链同二硫键和非共价键结合形成具有交叉结构的四聚体。每个亚单位内由半胱氨酸的巯基与邻近的谷氨酰胺残基的羧基形成硫酸键。这种硫酯键易受蛋白水解酶裂解从而使α2M构型变化增加其电泳迁移率，称为快型α2M（Fα2M）硫酯键裂解可与含有巯基的细胞因子结合成复合物，出现细胞因子
（1）IL-1β：IL-1β与α2M结合的最佳条件为pH9.0～9.3，这种结合是可逆的，与α2M结合的IL-1β呈“隐蔽”状态，如果IL-1β从复合物中释放出来，仍恢复自然的IL-1β活性。
（2）IL-6：α2M与IL-6结合可保护IL-6，不易被胰蛋白酶、糜蛋白酶以及组织蛋白酶G的作用，从而处长血浆中IL-6的半衰期。呈结合状态的IL-6并不改变基生物学活性。
（3）THF-β：α2M可降低血浆中THF-β的生物学活性，其机理除抑制THF-β与其相应受体结合外，α2M与THF-β复合物可能被具有α2M受体的吞噬细胞所清除。
　　(4)其它：α2M还可作为巨噬细胞活化因子（MAF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)的
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