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U.S. FDA Drug Master File Requirements
A drug master file is a submission of information to the U.S. Food and Drug Administration by a person (the drug master file holder) who intends it to be used for one of the following purposes: To permit the holder to incorporate the information by reference when the holder submits an investigational new drug application under part 312 or submits an application or an abbreviated application or an amendment or supplement to them under this part, or to permit the holder to authorize other persons to rely on the information to support a submission to U.S. FDA without the holder having to disclose the information to the person.
Registrar Corp assists companies with the following DMF requirements:
提交一&#x4新的药品管理档案 with U.S. FDA
更新或&#x4改已有的一&#x4DMF文档 with U.S. FDA
指定Registrar Corp为你的代理 for U.S. FDA Communications
File and Annual Report with U.S. FDA
If you would like to file a new DMF with U.S. FDA
如果您已&#x7有一个FDA的DMF号码
点&#x51下面的“更新”键实现以下功&#x80:
&#x4改DMF文档 with U.S. FDA
File an Annual Report with U.S. FDA
让一&#x4DMF文档&#x91新生效 with U.S. FDA
Deactivate a DMF with U.S. FDA
有FDA注册的企业&#x7常&#x88客户和供应商要求核实产品注册和申报。由Registrar Corp 签发的证书&#x53以证明您的DMF文档已&#x7提交
U.S. FDA Regulations:U.S. FDA DMF Regulation: 21 C.F.R. Section 314.420
Registrar Corp 协助企业遵守美&#x56&#x98品与药品管理局（FDA）的标准，由Registrar Corp签发的注册证书为企业提供已履行FDA注册要求的证明。FDA不发放或确认注册证书。Registrar Corp并非FDA的附属机构。
& 2015 Registrar Corp此页面上的内容需要较新版本的 Adobe Flash Player。
2012年第一期
FDA直接接触药品包装容器DMF备案
博科林公司成立于2000年，是一家集药品包装和包衣剂处方设计、研发、制造、销售、服务、技术咨询于一体的高新技术企业。自公司成立以来塑料包装研究所始终致力于药用塑料包装研究、设计、开发及产业化，通过与国内外研究机构、科研院所建立广泛的技术合作与交流，不断提升研发和创新能力。博科林公司通过十多年的不懈努力、持续研究与创新、稳定高效的产业化，在药用塑料包装领域进行深入的理论研究并积累了丰富的实践经验，综合实力居于国内领先水平。
目前随着制药企业国际化进程的加快，国内药包企业国际化进程明显滞后。博科林公司作为国内药用塑料包装行业领军企业应首当其冲加快国际化步伐，以促进我国药包行业国际化进程，产品国际化首先需完成标准国际化对接，博科林公司药用口服固体聚乙烯瓶依据美国药典相关标准委托第三方（SGS）全检合格，并成功向美国FDA注册DMF文件登记。
DMF(drug master file)是主要提供某原料药或者中间体的化学、制造、控制 （CMC: chemistry/ manufacture /control）等技术方面信息的文件。美国FDA DMF文件有四大类(Type II：Drug substance，drug product，intermediates and material used in their manufacture；Type III: Packaging；Type IV: Excipients；Type V: Other sterile manufacturing plants， biotech contract facilities，clinical，tox)。Type III类。DMF的持有者（DMF holder），通常是API/ Intermediate 的生产商。DMF文件直接递交到CDER，颁发一个登记号（DMF号）后，文件被存入数据库，只有在被NDA/ANDA等引用时，DMF文件才会被审核。如果有制剂客户在申报NDA/ANDA/ NADA/ANADA /INDA时，需要引用我们的DMF文件，这时，我们需要出具LOA（Letter of Authorization 授权客户引用我们的DMF文件(寄给FDA两份，客户一份).。FDA在审核制剂客户的申请的同时也会审核我们的DMF文件，FDA可能会针对文件提出问题，发出 Deficiency &Letter给我们，我们需要及时回复该缺陷信。FDA法规要求，DMF 持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的DMF，如果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。
博科林公司成功向美国FDA注册DMF文件登记，
天津博科林药品包装技术有限公司
TECHNOLOGY
营销热线：022-- 传真：022-药品出口美国 FDA， 注册相关法规介绍 - 出口认证 -
福步外贸论坛(FOB Business Forum) |中国第一外贸论坛
& 药品出口美国 FDA， 注册相关法规介绍
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阅读权限 40
药品出口美国 FDA， 注册相关法规介绍
我本人是做药品注册的。
以下资料是我十多年的工作所得，内容主要摘录自政府网站。
现在我也想自己做SOHO，但是对外贸也只是略通皮毛。所以，写出这些心得是为了和大家互补长短，从而有交流和合作的机会。
如果大家有什么需要了解的，我会想办法得到答案，如果实在不能确定的，还请诸位谅解。正所谓“闻道有先后，术业有专攻”
美国FDA的注册：全称美国食品药品监督管理局，隶属于美国 US Department of Health & Human services。
它的这个概念呢有点象我国现在卫生部下属的国家食品药品监督管理局。 但是美国的分工很明确，FDA管理药品，医疗器械，食品，化妆品，生物制品，放射性产品，包括兽药，饲料及网上销售的上述产品。
国家局呢就很混乱，有SFDA，有防疫站，有工商局，有质检总局，全是乱了套。前SFDA的zhen被执法，其实是个牺牲品。以后有空我在和大家聊。
我先和大家说说美国的DMF制度。
DMF： drug master file国内称为药品主文件，就是我们为了证明出口药品的质量，而向FDA递交的文件。
文件类型：
Type I Manufacturing Site, Facilities, Operating Procedures, and Personnel (no longer applicable)
I型，生产场所，设备，操作程序，人员，这种文件现在已经不用了，大家别管它，那么为什么type I 还存在呢，这就是为了防止有人对TypeI类型的疑问而产生。老外的法规就是这样，及时该条已经不存在了，但是原编码可能一直存在。
Type II Drug Substance, Drug Substance Intermediate, and Material Used in Their Preparation, or Drug Product
II型 这个是我们用的着的，大家仔细看，原料药，中间体，或者用于上述产品和制剂生产的辅料。就是凡是用于药品生产中的任何物质，如果有必要，都可以归到II型DMF中。
Type III Packaging Material
III型 包装材料，这里主要是指直接接触药品的包材，比如PVC袋，聚乙烯袋，玻璃瓶等。
Type IV Excipient, Colorant, Flavor, Essence, or Material Used in Their Preparation
IV型，赋形剂，着色剂，香料，香精，或者用于上述产品制备中的物质。
Type V FDA Accepted Reference Information
V型，FDA接受的参考信息。这个咱们别管。
现在呢，大家基本明确了，和药品相关的主要是II型，III型，IV型DMF。
那么如何来编写DMF呢?
把药品出口到美国，不只是我们想做，全世界每个国家都想把自己的药品出口到别的国家，其实评价药品安全有效，稳定可靠的方法，现在全世界都基本认同。为了消除每个产品到不同国家由于法规注册要求而产生多余的工作量，就产生了ICH internaitonal committe of harmonisation, 这个组织规定了DMF的格式，说白了，就是大家都用八股文吧，这样，格式统一规范，大家都容易看。所以说，封建的东西，现在看起来，还是有科学道理。
ICH规定的格式就是CTD common technical document. 凡是涉及原料药的分为概述，生产，结构，指标，标准品，包装和稳定性部分，递交美国的还需要批记录。
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CTD格式的注册文件DMF的制作
凡是出口到美国和欧洲的药品，均需要到美国FDA和欧洲EDQM进行注册。
所以呢，如果同样的成分以化工品出口，就不用看我的帖子了，因为没有必要做DMF注册，当然，价格也低很多。而且也不会为企业创造品牌。生产厂家和中间商也很难知道最终客户是谁。但是，出了问题，是一定会追溯到原生产厂家的。O(∩_∩)O
现在我们出口的大多数是原料药，除了08年华海以外。
所以呢，我就把官方的DMF文件CTD模板，中文稿整理出来。
如果大家需要英文模板，或者整个DMF模板，我会再想办法贴出来。
另外，如果大家需要最新的eCTD格式，我也会想办法贴出来。
关于FDA法规方面的要求，参看我以前发的帖子。
下面是DMF文件的格式要求
这部分主要是原料药部分，不包括成品部分。
大家觉得好，我继续提供相关资料。
申请加入精华帖。
3.2.S.1 一般信息
3.2.S.1.1 命名
提供原料药命名的信息：
※美国认可药名（USAN）；
※官方药典药名；
※化学名；
※国际非专用药名（INN）；
※公司命名或实验室代号；
※CAS登记号。
3.2.S.1.2 结构
※化学结构图（包括立体化学结构）
3.2.S.1.3 一般性质
提供原料药的理化性质：（如）
※& && &&&一般性状；
※& && &&&物理常数（如熔点、沸点、凝点、相对密度、粒径和表面积）；
※& && &&&旋光度/比旋光度
※& && &&&溶解模式
※& && &&&水溶液pH值
※& && &&&离解度
※& && &&&脂/水分配系数
※& && &&&解离常数
※& && &&&预期用于制剂的药物物态特征
3.2.S.2 生产制造
3.2.S.2.1 生产商
应提供每个生产商的名称，地址和责任，包括立契约者，以及制造和检测中涉及的每一个拟定的生产地点或设备。包括详细的行政管理信息，并列举所有参加原料药制备、测试、包装和储存的各单位（例如中间体制造和实验室检测等）名称、地址及其各自承担的职责范围。
3.2.S.2.2 工艺描述和工艺控制：
应提供充分的信息
对于合成产品提供下列信息：
※简介（包括批量大小，混批，原料药产率，微粒化情况，不同规格标准，返工描述说明等）；
※化学合成流程图（包括分子量和立体结构）
※工艺流程图（包括关键参数和溶剂信息）
※设备流程图
※工艺中使用的溶剂（溶剂流程图和OVI申明）
※工艺描述（包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等等数量，详细的操作规程描述等等）
※中间体和原料药的返工说明（包括详细的理由分析，和程序描述）
3.2.S.2.3 物料的控制
列出原料药生产中使用的物料（如，原料，起始物料，溶剂，反应物，催化剂）的清单，辨别每一原料使用在工艺中的哪里。应提供这些物料的质量和控制的信息。恰当地，说明物料的标准。
※物料清单：列出原料药生产工艺中使用的材料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）名称，注明各自的使用工序。确认关键物料。
※物料规格和检测方法：应阐明这些材料的质量控制信息（检验方法）
※关键物料供应商COA: 应提供有关这些材料（包括生物源性材料，如培养基的成分）符合其质量标准的证据（质检单）
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
※关键步骤：应描述关键步骤的检验和控制标准(包括制定依据和实验数据) ，以确保整个过程处于受控状态。
※中间体：应描述生产工艺过程中所得中间体的规格标准和分析检测方法
3.2.S.2.5 工艺验证和/或评估
3.2.S.2.6 制造工艺的开发
主要提供该产品的研发历史，对工艺发展过程中的变更，如工艺，设备，场地以及涉及的批等进行描述和讨论，并评价其对产品质量的影响。
3.2.S.3 原料药物特性确认
3.2.S.3.1 结构和其它性质的阐明
对原料药的结构及其他性质进行阐述，通常包括产品的结构验证解释，有关图谱（元素分析，核磁，质谱，红外，紫外），和产品的其他性质（晶型，立体化学和物理化学性质）描述。
3.2.S.3.2 杂质
※提供有关杂质的信息，包括杂质的分析方法，连续3个批号的杂质分析结果，杂质的定性（化学结构，分子式等），杂质限度（总杂质，单独杂质）等；
※降解研究分析/报告
※提供残留溶媒的有关信息：讨论生产过程中所使用的溶媒的名称，溶媒的去除，残留溶媒的分类，检验方法，限量等，并提供连续3个批号的产品的检验结果。
DMF应简述在原料药合成、提纯和储存过程中实际发现的和潜在可能出现的杂质，包括残留的起始原料、试剂、溶剂、中间体、副产物，降解产物以及其他有机和无机杂质。
典型的杂质类型包括如下：
1）在原料药中观察到的杂质（包括已知杂质和未知杂质），提供化学名称和结构；如果没有公认的化学名称，应列入相应的检测参数（例如，色谱的滞留时间）；
2）未在成品原料药中观察到但有潜在存在可能的杂质；
3）曾在原料药中观察到，但经工艺过程已去除的杂质；
4）在原料药稳定性研究中和进一步加工过程中（例如,微粉化过程）发现的降解产物；
提供与以上各类杂质有关的合成和检测的如下信息：
※用于鉴定杂质的分析方法；
※潜在杂质是否从多批号药物产品中重复检测出，并有含量显著的迹象；
※实际杂质和潜在杂质的结构特征和其他物理化学特性数据；
※实际杂质或潜在杂质的分别合成路径或制备方法概要；
※试图鉴别某种杂质成分但未能成功的努力综述；
※定性的杂质清单，以及引用所进行的杂质研究。
对于有机杂质和残余溶剂的评价应以原料药物的合成方法为主导，考虑因素应包括在合成路径、起始原料、生物源、可能的副反应和降解路径。
3.2.S.4 原料药控制
3.2.S.4.1 质量标准
应提供原料药的质量标准；
3.2.S.4.2 分析方法
应提供用于检测原料药的分析方法；
3.2.S.4.3 分析方法的验证
提供分析方法的验证方案和实验数据，通常包括残媒，杂质和含量的分析方法；
3.2.S.4.4 批分析
提供至少3个连续批号的批的分析结果。应提供批次及批次分析的结果的叙述；
3.2.S.4.5 质量标准的论证
提供有关的质量标准的来源，药典或其他。
3.2.S.5 标准品或对照品
提供用于原料药检验的标准品或标准物质的信息，如标准品的来源，非药典标准品的制备，工作标准品等。制备来源说明，标定方案，标准品COA，标准品标签。
3.2.S.6 容器密闭系统
应提供容器密闭系统的叙述，包括每一个主要包装成分构成材料的鉴定以及它们的质量标准。质量标准应包含叙述和鉴定（适当的标明主要尺寸的图片）。适当的，应包含非药典方法（需验证）。
对于无功能的第二层包装成分（如，那些并不提供其他的保护），仅仅需提供简明的叙述。对于实用的第二层包装组分，应提供进一步的信息。
应根据，如物料的选择，湿度和光的防护，构成的材料和原料药的兼容性，包括对容器的吸收作用和沥滤，和/或组成材料的安全性。
应有数据说明所用容器/密封系统与药物的可相容性。除简略描述原料药包装/密封系统的妥当性外，DMF还应提供容器/密封系统的各组件的详细信息，并提供各组件的结构图和材料鉴别、合格检验规范。
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1 稳定性概述和结论
应概述所作研究的类型，使用的草案，和研究的结果。如，概述应包含强降解研究的结果和强降解条件。以及关于储存条件和复测期或货架寿命的结论。
3.2.S.7.2 批准后的稳定性草案和稳定性承诺
应提供批准后稳定性草案和稳定性承诺。
3.2.S.7.3 稳定性资料
应以适当的格式如表、图或叙述的方式说明稳定性实验结果（如，强制降解试验和加速试验），应包括用于产生这些数据的分析方法和方法验证信息。
各国标准组织:
当前时区 GMT+8, 现在时间是
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美国食品药品管理局的DMF是什么意思
08-10-11 & 发布
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。&DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。&国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。&上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center&for&Drug&Evaluation&and&Research,&CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。&其基本程序如下所示：1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。&2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。&3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。&4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。&5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。&6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请,&FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。&7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。&8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下,&每2~3年可能要接受一次复查FDA现场检查美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国GMP还具有可追溯性和说明性，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。实际上，FDA&对中国原料药厂家的要求虽然很严格,&但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃,&但并很不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA批准的原因。&FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的顺序来进行检查，FDA官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）结果很重视。FDA认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。另外,&生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料的入库、检验及发放、质量控制及质量保证的操作及管理等都要有标准操作规程（SOP）。&据FDA公布的初步统计结果,&已向FDA提出申请的制药厂商及其接受现场检查的一般情况如下：&在向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药公司近70%；&在接受FDA的现场检查公司中，只有17%没能一次性通过；&日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%；&意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处于平均水平；&据统计中国厂家一次性通过FDA批准的比例在77%左右。美国FDA的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能力通过美国的GMP现场检查并获得FDA批准，从而使自己的产品打入美国市场。当然，成功通过FDA的批准有赖于各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和质量保证体系。取得美国FDA登记号和通过现场检查的意义在取得美国的DMF登记号和通过FDA的现场检查后，产品不仅取得了进入美国市场的“通行证”，&而且由于FDA&在医药业的权威性为世界各国所承认，它的批准也对于取得了进入整个国际市场有举足轻重的意义。中国是最大的原料药生产国而美国则是最大的原料药进口国。因此，美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。一经FDA认可，产品和生产厂家即可能在业内获得很广泛的声誉,在国际市场上产品也常常因此而身价倍增。但长期以来，国内众多医药生产企业因为没有通过FDA的GMP认证，导致企业产品不能直接进口美国，而只能由代理商曲线进口美国；同时在其它国际市场上产品价格也因此受到影响，这两方面都给企业造成了巨大的损失。由于没有获得FDA的批准，虽然也有一些中国药品是通过代理商转口或经过改头换面间接进入美国的，但绝大多数产品失去了堂堂正正进入美国主流市场的机会。比如说，911之后的环丙沙星大定单让德国拜耳公司取得,&尽管我国有最大的生产能力,&却因为没有提前获得美国FDA的批准而坐失良机。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的GMP认证已是大势所趋。&截止到2002年10月底，还在生效的有FDA颁发的登记号的DMF文件4000多个(1940年起)，其中我国从1981年开始有130多个原料药品和中间体进行了DMF文件登记，占3.3%。现在越来越多的企业已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始为产品进入欧美市场做了许多准备工作，并且有一些企业生产的产品在国际市场上已经具有相当大的影响力，许多成功的原料药生产企业的经验也证明了，国内和国际市场齐头并进是企业发展的必然趋势。 Drug&Master&File的缩写，药品管理档案文件。
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